Nature论文详解!提醒细胞若何“吃失落”本人的液体组分

2021年1月26日讯/BIOON/---自噬是细胞捕捉和降解本身功效阻碍或过剩的身分进行降解和收受接管的一个根本细胞进程。比来的研讨标明，通过相拆散造成的液滴在细胞中具备一系列紧张功效。德国、挪威和日本研讨职员的国内单干提醒了这些液滴若何通过自噬被捕捉的机制，以及液滴若何作为匆匆进细胞质自噬构造发生的平台起作用。

两个天下的相遇

自噬是一种对人类安康起症结作用的细胞内降解路径，几十年来始终吸引着家的存眷，终极日本东京工业年夜学特聘传授Yoshinori Ohsumi因提醒这一进程的机制而于2016年得到诺贝尔心理学或医学奖。迩来，在疾速推动的研讨中，察看到自噬可以降解相拆散造成的液滴，液滴被认定为细胞的紧张构造身分。但这种对液滴的“自噬”是若何产生的，今朝尚不分明。

图片来自Nature, 2020, doi:10.1038/s41586-020-2992-3。

这个复杂而紧张的成绩匆匆使东京年夜学的Roland Knorr博士组建了一个由德国哥廷根、挪威奥斯陆和日本东京的研讨职员构成的国内团队，此中包含东京工业年夜学立异研讨所的Alexander I. May博士。该团队着手相识自噬体液滴封存的生物学进程，发现自噬和液滴之间存在着简单的物理机制。他们的研讨成果颁发在Nature期刊上，代表了人们对自噬体若何捕捉细胞物资以及液滴若何在细胞中降解的懂得上取得严重突破。这些发现无望为靶向自噬和在神经退行性疾病和其他疾病中察看到的液滴物资异常积聚的医治研讨提供参考。

在自噬的第一步中，作为自噬的症结功效构造，隔离膜（isolation membrane）由双层脂质膜构成，形态有点像扁平的网球，它的体积不时增年夜，蜿蜒后造成杯状，终极造成一种称为自噬体（autophagosome）的球形构造。自噬体捕捉胞浆（cytosol）和其他细胞物资，如液滴，将这些物资与胞浆的其他部门隔分开来，随后这些物资被分化，分化后的组分被细胞轮回应用。这些研讨职员重点研讨了液滴的拆散，他们发现这可以用复杂而又根本的物理原理来懂得。

咬下液滴的一部门

因为外表张力的影响，液滴是球形的，从而让它的外表积最小化。一个液滴能多强地抵制球形的变形是由液滴的外表张力来界说的，外表张力的数值反映了液滴和四周的胞浆互相排挤的强烈水平。至关紧张的是，脂质膜可能位于液滴和胞浆液体之间的界面上，这种征象称为润湿（wetting）。润湿取决于脂质膜无利于与液滴和细胞质互相作用的强度，以及液滴外表张力。

这些研讨职员开辟出一种思索了这些物理力气的实际模子，以解释自噬膜若何与液滴互相作用并捕捉液滴。他们发现，液滴-隔离膜的形态是由液滴抵制变形的才能和隔离膜的蜿蜒倾向之间的竞争所节制的。

May博士解释了物理力气若何决议液滴-隔离膜互相作用的成果：“在自噬的初始阶段，液滴上的隔离膜较小，这象征着它们只有强劲的蜿蜒倾向。然而，跟着膜面积的添加，这些膜变得更容易蜿蜒---蜿蜒能量添加。液滴的外表张力决议了它的抗变形才能，要是外表张力足够低，就可以到达一个临界点，在这个临界点上，隔离膜的蜿蜒能量降服了液滴的外表张力。在这种环境下，液滴的一部门被‘咬断’并被捕捉在自噬体外部。要是这个临界点一直没有到达，液滴的外表张力通过降服膜蜿蜒能量来‘博得 ’这场竞争，那么隔离膜将沿着液滴外表持续成长，终极吞噬整个液滴。是以，液滴自噬可以被以为是液滴的外表张力和隔离膜的蜿蜒能量之间的一种拉锯战。”

鉴于这种模子预测了“零散（piecemeal）”和“完整”自噬之间的这种权衡，这些研讨职员开端在活细胞中证明这些发现。他们使用荧光和电子显微镜的前沿技术组合来追踪富含一种名为p62或SQSTM1的卵白的液滴区室。正如针对低外表张力液滴前提进行建模所预测的那样，较小的隔离膜定位于液滴外表之后，液滴的碎片会被“咬断”。不外，他们必要开辟一种立异的节制液滴外表张力的办法，以证明液滴个性对封存的影响。

对自噬的需求

为相识决这个成绩，这些研讨职员设计了一种最小的合成试验体系，打消了细胞内情况的简单性。应用这种办法，他们察看到在具备高外表张力的液滴外表上由预先存在的膜自组装出的隔离膜状构造。这种试验安装的可调性使得他们可能下降液滴外表张力，从而测试这对液滴捕捉有什么影响。正如这种模子所预测的那样，他们察看到扁平化的隔离膜通过中心阶段的杯状形态转变为相似自噬体的构造，从而从液滴中咬下一部门。这些研讨成果独特证明了这种模子的真实性，并证实润湿是摆布液滴处自噬体造成的物理机制。

这些成果标明，当波及到相拆散在自噬中的意义时，生物学家仍旧只是在摸索冰山一角。回味无穷的是，客岁颁发在Nature期刊上的另一项由Ohsumi博士、Knorr博士和May博士独特展开的研讨已标明，细胞中自噬体造成的位点其实是从未被捕捉的液滴。Knorr 博士说，“我十分入神于发现液滴是一种新的症结的自噬构造。如今，咱们想要相识咱们察看到的某些类型的液滴被自噬体降解的机制，如p62，但其他类型的液滴则不会如斯。”