研讨提醒激活态多巴胺受体D1R和D2R配体选择性和G卵白选择性的机理

单胺类神经递质是普遍散布在人体内的一类化学旌旗灯号分子，包含多巴胺（dopamine， DA）、肾上腺素（adrenaline）和五羟色胺（serotonin， 5-HT）等，这些旌旗灯号分子独特调控人体内包含情绪及影象在内的多种心理功效并维持机体内情况稳态。多巴胺作为人体内一种紧张的单胺类神经递质，通过多巴胺能神经体系，对中枢神经体系（CNS）和外周神经体系（PNS）的功效进行调控。多巴胺能旌旗灯号次要由人体中一类被称为多巴胺受体（dopamine receptors， DRs）的G卵白偶联受体（G protein-coupled receptor， GPCR）介导，包含D1R到D5R五个受体成员。依照偶联上游G卵白品种的分歧，这些受体可进一步分为D1类受体和D2类受体，此中，D1类受体包括D1R和D5R，次要与激活型G卵白Gs偶联，刺激上游第二信使环状单磷酸腺苷（cAMP）的天生；包含D2R、D3R和D4R在内的D2类受体次要与克制性G卵白Gi/o偶联，克制cAMP造成。在五种DRs中，D1R和D2R是CNS中表白最丰厚的受体，次要散布在基底神经节和前额叶皮层中。D1R和D2R介导的多巴胺能旌旗灯号对奖赏、认知、活动协和谐神经内排泄功效等在内的高级脑部功效具备紧张意义，其产生异常与一些神经精力疾病亲密相关，包含阿尔兹海默症（Alzheimer"大众s disease， AD）、（Parkinson’s disease， PD）、精力决裂症、认知阻碍、注意力缺点多动症（Attention deficit hyperactivity disorder， ADHD）以及药物成瘾和滥用等。作为多巴胺受体家族的代表成员，D1R和D2R是医治PD及精力决裂症的热点药物靶点。

D1R选择性冲动剂恒久以来被以为是医治PD的无效办法，但今朝上市的D1R冲动剂药物年夜多是D2样受体的选择性冲动剂。已开辟的D1R选择性冲动剂因为遭到代谢快（儿茶酚构造特征）及无奈透过血脑屏蔽等缺点的影响，尚无通过临床研讨用于神经精力类疾病医治；在医治精力决裂症中，虽然可以通过今朝的药物作用D2样受体以无效医治侧面症状，但它们在加重负面症状和认知缺点方面效率低下，而D1R选择性冲动剂则可作为精力类疾病患者进步认知的潜在医治路径。此外，D1R冲动剂还被广泛以为是医治AHDH和药物成瘾的无效医治办法。通过对D1R和D2R受体进行构造药理学研讨并提醒其配体选择性的分子机制，对懂得配体联合个性、受体激活和设计更高效的多巴胺受体靶向抗神经精力疾病类药物具备紧张的迷信意义和临床利用代价。

今朝，虽然已有一些多巴胺受体亚型的构造得到解析，包含D2R、D3R和D4R与拮抗剂联合复合物的晶体构造以及D2R（渐变型）与冲动剂复合物的低分辩率冷冻电镜构造，然而，关于D1类受体，尤其是D1R，自D1R基因被发现及克隆近30年来，其受体构造仍处于未知状态，这限定了学界对D1R配体辨认和受体激活机制的懂得，成为制约基于构造的靶向D1R受体药物研发的紧张迷信成绩。

针对上述难题，中国迷信院上海药物研讨所研讨员徐华强课题组结合美国匹兹堡年夜学传授张诚课题组、浙江年夜学医学院与浙江省良渚试验室传授张岩课题组、北卡罗来纳年夜学教堂山分校传授Bryan L. Roth课题组等，利用冷冻电镜技术（Cryogenic electron microscopy， Cryo-EM）初次解析了帕金森病医治药物apomorphine（DRs泛冲动剂）、D1R/D5R选择性全冲动剂SKF81297以及G卵白旌旗灯号偏好性D1R/D5R选择性部门冲动剂SKF83959激活下D1R与上游Gs卵白复合物的高分辩率冷冻电镜构造，分辩率为2.9埃-3.0埃。此外，研讨职员还解析了帕金森病医治药物bromocriptine激活下D2R（家养型）与Gi复合物2.8埃分辩率的冷冻电镜构造（图1）。这些构造数据联合功效试验论断提醒了D1R和D2R配体联合口袋的拓扑构造个性、潜在的受体激活机制、配体冲动剂选择性辨认并激活D1R和D2R的分子机制、D1R的G卵白偏好性激活决议因素以及D1R和D2R在G卵白选择性差别上的构造根底等。

上述研讨结果为以D1R和D2R为药物靶点的选择性冲动剂药物的设计和开辟，以及G卵白旌旗灯号偏好性D1R靶向药物设计提供了紧张的构造根底和实际根据。相关研讨结果以Structural insights into the human dopamine D1R and D2R receptor signaling complexes为题，于2月11日在线颁发在Cell上。这是继2月5日颁发在Molecule Cell上对于D3R的任务之后徐华强课题组和张岩课题组等在多巴胺能体系偏向进行构造和功效系列研讨的又一紧张研讨停顿，进一步加深了学界对该体系的意识。