研讨发现炎症性肠病中影响肠道干细胞功效的新机制

中国迷信院上海养分与安康研讨所研讨员詹丽杏研讨组与同济年夜学从属第十人平易近病院传授刘占举单干实现的研讨结果以Macrophage-derived EDA-A2 inhibits intestinal stem cells by targeting miR-494/EDA2R/β-catenin signaling in mice为题，在线颁发在Communications Biology上。研讨发现miR-494-3p在炎症性肠病发病中发扬紧张作用，显示miR-494调控肠道隐窝细胞外表的EDA2R受体与M1型巨噬细胞开释的配体EDA-A2联合，从而克制β-catenin/c-Myc通路，其干性和上皮细胞修复功效被克制。该研讨为炎性肠病中免疫微情况，尤其是结肠固有层巨噬细胞，调控结肠功效提供了新证据，并为临床检测和医治提供了新的分子靶标。

炎症性肠病（IBD）代表了一组特发性的慢性肠道炎症，是天下范畴内发病率最高的胃肠道疾病之一，包含两个次要疾病：克罗恩病（CD）和溃疡性结肠炎（UC）。近三十年来，全天下范畴内包含中国，IBD的发病率呈显明回升趋向，且今朝临床上尚未找到无效根治IBD的医治方案。研讨标明，IBD的发病机制简单：除因素外，免疫微情况、肠道菌群错乱以及情况中的危险因素均对IBD的产生倒退有影响。年夜量研讨标明，肠道上皮细胞的屏蔽功效和隐窝的自我更新才能在维持肠道稳态，阻拦肠道微和毁伤修复中发扬紧张作用。此外，肠道作为体内最年夜的免疫器官，其免疫体系在抵挡病原微生物和维护肠道上皮细胞中发扬紧张作用。是以，肠道上皮细胞、隐窝以及免疫细胞功效异常均被证明是IBD产生倒退的紧张驱动因素。然而，在IBD中，三者之间的cross-talk及其机制并不明白。

科研职员通过对IBD模子小鼠肠道隐窝干细胞与肠上皮细胞基因组的miRNome检测比对，确认了一个对肠道干细胞功效具备紧张作用的miR-494-3p。应用qPCR和RNA-FISH验证了miR-494-3p在肠炎小鼠结肠组织、结肠隐窝和血清外泌体中低表白。通过搜集临床IBD运动期患者结肠组织和血清样本，科研职员发现miR-494-3p在IBD患者样本中显明低表白且其表白程度与炎性因子IL-1和IL-6显着负相关，阐明miR-494-3p表白程度下调与IBD亲密相关。通过构建miR-494-/-小鼠，确认miR-494敲除加剧了DSS诱导结肠炎的重大性，并下降告终肠隐窝干细胞的增殖和自我更新才能。进一步提取其隐窝干细胞进行类器官培育，发现miR-494敲除对肠干细胞的增殖和干性均有克制作用。联合肠类器官模子及在体研讨，科研职员通过高通量测序辨别出IBD中肠miR-494-3p下调，调控了EDA2R这一外表受体，从而影响β-catenin旌旗灯号的分子机制。

体外共培育模子发现，在结肠炎情况下，结肠固有层巨噬细胞是EDA2R的配体EDA-A2的次要起源。科研职员确认了EDA-A2在炎症性肠病中由M1型巨噬细胞开释。巨噬细胞删除试验成果发现，结肠固有层巨噬细胞删除后，miR-494-3p敲除无奈加剧结肠炎的产生，阐明在miR-494-3p敲除小鼠结肠炎中，固有层巨噬细胞是紧张的驱动因素。此外，研讨发当初IBD肠上皮细胞中，miR-494-3p也可通过靶向IKKβ，匆匆进IBD的经典通路IKKβ/NF-κB通路，进一步诱发巨噬细胞趋化和M1型转化，并调控M1型巨噬细胞开释EDA-A2，从而介导IBD肠道免疫微情况异常。研讨标明，结肠炎中，miR-494-3p对结肠具备维护作用；miR-494-3p的缺属实现告终肠上皮细胞、隐窝和固有层巨噬细胞之间的cross-talk并提醒了其分子机制。miR-494-3p能够成为和医治IBD的一个新的靶标。

MiRNA相关药物的次要挑战性任务包含对体内利用添加稳定性以及选择优化药物保送系统。该研讨通过化学修饰，如添加2’甲氧基修饰等技术，构建了一种miR-494-3p agomir体内保送系统，进步药物分子的稳定性。体内试验验证了该miR-494-3p agomir体系可改善IBD小鼠症状以及病理改动等多项数据。通过肠类器官技术，进一步验证了miR-494-3p agomir对IBD肠上皮修复作用与其调控miR-494/EDA2R/β-catenin旌旗灯号有亲密关系。是以，miR-494-3p agomir药物具备作为IBD医治的潜在利用代价。(100yiyao.com）

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