首个PD

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研讨配景

转移性三阴性（mTNBC）对尺度化疗的耐药性与丝裂原活化卵白激酶（MAPK）通路上调无关。考比替尼是一种MAPK/细胞外旌旗灯号调理激酶（MEK）克制剂，能够添加对紫杉烷类和法式性灭亡配体1克制剂的敏理性。COLET是一项在局部早期或mTNBC患者中评价一线考比替尼结合化疗（结合或不结合阿替利珠单抗）的三行列步队II期研讨。

02

研讨办法

COLET是一项随机、多中间的三行列步队II期研讨（45个中间；12个国度），在经组织学确诊的雌激素受体阴性、孕激素受体阴性和HER2阴性的mTNBC或无奈进行根治性切除的局部早期TNBC患者中评价考比替尼或抚慰剂结合紫杉醇（行列步队I）、考比替尼结合阿替利珠单抗和紫杉醇（行列步队II）以及考比替尼结合阿替利珠单抗和nab-紫杉醇（行列步队III）。

平安性导入期后，行列步队I（n=106）中的患者以1：1的比例随机承受考比替尼（60 mg，每个28天周期的D3-D23）或抚慰剂结合紫杉醇（80 mg/m2，D1、8和15）。其他患者随机（1：1）进入行列步队II（n=32）或行列步队III（n=31），承受考比替尼结合阿替利珠单抗（840 mg，D1和D15）和紫杉醇或白卵白联合型紫杉醇（100 mg/m2，D1、D8和D15）。

次要终点为研讨者评价的无停顿生活期（PFS）（行列步队I）和确认的主观缓解率（ORR）（行列步队II/III）。此外还评价了平安性/耐受性等。

03

研讨成果

在扩大阶段，行列步队I中考比替尼/紫杉醇组的中位PFS为5.5个月，抚慰剂/紫杉醇组为3.8个月（危险比0.73；95%CI： 0.43-1.24；P = 0.25）。

在行列步队I中，考比替尼/紫杉醇的ORR为38.3%（95%CI 24.40-52.20），抚慰剂/紫杉醇的ORR为20.9%（95%CI 8.77-33.09）；行列步队II和III的ORR别离为34.4%（95%CI 18.57-53.19）和29.0%（95%CI 14.22-48.04）。

平安性方面，一切行列步队最罕见的不良变乱（AE）包含腹泻、恶心和皮疹。在行列步队I中，任何医治组≥2例患者产生的最罕见≥3级AE包含腹泻、中性粒细胞削减症和口腔炎；行列步队II或行列步队III中≥2例患者产生的≥3级AE为腹泻、、中性粒细胞削减和中性粒细胞计数降低。

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讨论

COLET是首项评估PD-L1克制剂、MEK克制剂和紫杉烷结合（考比替尼+阿替利珠单抗和紫杉醇/白卵白联合型紫杉醇）医治局部早期或mTNBC患者的研讨。

此前，考比替尼已获批与维莫非尼结合用于BRAF V600渐变且对BRAF克制剂单药医治耐药的早期患者，此中通过MEK再激活MAPK是最罕见的机制。鉴于MAPK通路上调也能够招致mTNBC中紫杉烷耐药，是以研讨者假如——考比替尼加紫杉醇可招致过度的临床改善。

然而，行列步队I中，考比替尼与紫杉醇的结合未招致中位PFS或ORR统计学显着添加，而长短显着性的数值添加趋向。这能够与患者人数无限、统计学设计、TNBC的异质性以及招致紫杉烷耐药的其他潜在机制等无关。

研讨者还假如——考比替尼能够添加次要组织相容性复合体I和II类、PD-L1表白和分解簇8阳性T细胞蓄积，从而使对阿替利珠单抗敏感。

然而，在行列步队II和III中，阿替利珠单抗、考比替尼和紫杉烷结合医治仅表示出过度的临床缓解。这与IMpassion130造成比照，在nab-紫杉醇中加用阿替利珠单抗和抚慰剂，ORR改善约10%（56.0% vs. 45.9%），PFS统计学显着性缩短（7.2 vs. 5.5个月），OS在数值上添加（21.0 vs. 18.7个月）。

思索到COLET行列步队II/III中无疾病间期≤12个月的患者比例为23.8%，这一与预后较差相关的基线特征能够是招致上述显明差别的潜在因素。

此外，虽然中位随访光阴较短限定了对OS获益趋向的解释，但在COLET的行列步队III中察看到的中位PFS（7个月）与IMpassion130类似；而行列步队II中PFS较低（3.8个月）能够是因为样本量较小、nab-紫杉醇相比紫杉醇的医治优效性以及晚期复发患者比例添加所致。

末了，值得存眷的是，对COLET中归并数据的回想性摸索性阐发标明——行列步队II和III中PD-L1阳性患者的ORR和PFS出现改善趋向。这与IMpassion130相一致，然则，COLET中缺乏OS-PD-L1状态相关性阐发，行列步队II/III中的患者数目较少且无抚慰剂组，象征着一切比拟均为描写性，应谨严解释。

综上所述，在紫杉醇根底上结合考比替尼并未招致PFS或ORR的统计学显着改善，但察看到数值添加的非显着性趋向。考比替尼结合阿替利珠单抗和紫杉烷仅招致过度的临床缓解，且在PD-L1阳性人群中更显明。

COLET研讨初步证明了结合MEK克制剂、化疗和免疫医治在三阴乳腺癌人群中的潜在活性。虽然没有筹划展开进一步评价考比替尼一线医治mTNBC的实验，但将来的研讨将改善对其他MEK克制剂在TNBC中医治代价的懂得。