Nature解读!一种新型CRISPR技术或能为基因疗法带来反动性变更 从而医治人类的遗传性疾病

2021年2月24日 讯 /100医药网BIOON/ --近日，一篇颁发在国内杂志Nature上题为“In vivo base editing rescues Hutchinson–Gilford progeria syndrome in mice”的研讨申报中，来自美国MIT和博德研讨所等机构的迷信家们报道了一项标记基因疗法里程碑式的研讨结果。研讨者表现，一种新型的CRISPR技术或能给基因疗法带来反动性的变更，从而为医治遗传性疾病患者带来新的愿望。

文章中，研讨职员对儿童早衰症进行了研讨，这是一种招致儿童迅速苍老的遗传性疾病，今朝迷信家们开辟出的第二代CRISPR基因编纂技术—碱基编纂（base editing）曾经在小鼠机体中进行了胜利测试，在这一技术的帮忙下，研讨职员终极或无望纠正人类的终生遗传性疾病，包含儿童早衰症等。

一种常见但致命的疾病

在这项研讨突破之前，研讨者Francis Collins曾经对儿童早衰症进行了多年研讨，携带早衰症渐变的儿童往往智力正常，但会表示出广泛苍老的晚期迹象，包含脱发和听力损失等；到了十几岁后患儿就会显得十分老。这些青少年患者很少有能活过13岁的；2003年，研讨职员发现，儿童早衰症是由一种编码Lamin A卵白的基因产生渐变所致，而Lamin A卵白在细胞核中饰演着一种症结的构造脚色。

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好多人都邑携带多种基因渐变，但因为咱们通常有两个基因拷贝，一个来自父亲，一个来自母亲，往往领有一个优越的基因拷贝就足够了。但Lamin A的早衰症渐变就分歧了，尽管患者机体中能够有一个好的基因拷贝存在，但渐变的拷贝会发生一种有毒的产品将事情搞得一团糟，这品种型的渐变称之为“显性阴性渐变”。抱负环境下的解决方案是应用CRISPR技术纠正渐变的拷贝，通过这种基因编纂对象，迷信家们就能将一对分子铰剪导向基因组中的任何部位，但很可怜的是，第一代CRISPR技术尽管善于切割基因，但并不具有纠正Lamin A渐变的准确度和效率。

年夜规模细胞编纂所带来的并发症

CRISPR铰剪擅长寻觅目的并进行切割，但随后的重修手术则由细胞来实现，并且这并不克不及保障每个细胞都邑产生。在试验室中，研讨职员通常只要要纠正几个细胞就可能搞定，然后再将其在培育皿中进一步研讨。但在人类机体中，咱们必要纠正年夜多半细胞，乃至一切细胞；要是只纠正患者手指上5个细胞的早衰症渐变，而让机体中其它细胞不被修复，或者就毫无心义。

这便是研讨者David Liu在碱基编纂技术方面任务至关紧张的处所，他很早就发现了CRISPR技术的局限性，并开端研发仅能作为靶向分子铰剪操作的分子机械。他从人造存在的酶动手，这些酶类能将遗传暗码中的一种化学碱基改动为另一种，比方讲A转化为G，或许将C转化为T。随后研讨者Liu对这些酶类进行了修饰使其加倍精准，并将其与CRISPR进行交融，开辟出称之为碱基编纂器的交融卵白，因为CRISPR技术擅长读取DNA并找到目的，是以研讨者就能无效地将编纂器运送到必要改动的基因位点。

但必要强调的一点是，研讨者Liu特意开辟了一种碱基编纂器以便能让其改动碱基，但不再像CRISPR铰剪一样堵截DNA分子，这一点至关紧张，由于堵截DNA会添加更年夜的染色体缺失的危险，这或者就会侵害细胞。

小鼠和男性的差别

研讨者晓得，他们必需将碱基编纂器植入到患有早衰症的小鼠机体细胞中来治愈这种疾病，为此他们应用一种镂空的病毒作为运输载体。文章中，研讨职员使用了一种基于腺相关病毒（AAV）的载体，AAV是一种最小的病毒之一，其不会惹起任何已知的疾病。研讨者Collins等人将AAV病毒颗粒与编码相关碱基编纂酶的基因进行包装，随后将其运送到小鼠体内，被医治的小鼠根本上就能防止疾病的产生，从而变得和安康小鼠没有区别。

当然了，这所有都产生在小鼠机体中，而人类的体型更年夜；研讨职员并不分明将这种该基因编纂机械降级到人类机体中会有多年夜困难，但无论若何，他们曾经向前迈进了紧张的一步，并且展现了在小鼠机体中使用的能够性。基因编纂CRISPR对象关于致力于应用基因疗法的专家和患有早衰症的家庭而言或者是一个疾病获得治愈妄想成真的机遇；今朝这方面的任务刚刚开端，前期迷信家们还必要进行更为深化的研讨来持续推动。（100医药网100yiyao.com）

参考材料：

【1】Koblan， L.W.， Erdos， M.R.， Wilson， C. et al. . Nature 589， 608–614 (2021). doi：10.1038/s41586-020-03086-7

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