Nature子刊深度解析!迷信家发现或会匆匆进机体终生压力易理性的表观遗传学机制!

2021年3月25日 讯 /100医药网BIOON/ --近日，一篇登载在国内杂志Nature Neuroscience上题为“Long-term behavioral and cell-type-specific molecular effects of early life stress are mediated by H3K79me2 dynamics in medium spiny neurons”的研讨申报中，来自西奈山病院等机构的迷信家们通过研讨发现，年夜脑赏罚回路中次要细胞类型所产生的表观遗传学修饰或能节制性命晚期的机体压力若何添加成年后机体对额定压力的易理性；研讨职员申报指出，一种担任这种修饰的酶类小分子克制剂今朝正在作为一种抗癌药物进行研发，其或无望逆转植物模子对终生压力易理性程度的添加。

研讨者Hope Kronman博士表现，恒久以来咱们始终都晓得，整个性命阶段压力的裸露或能节制机体对后续压力的终生易理性，这篇研讨申报中咱们发现了一种症结的分子机制，其能介导机体对压力的耐久效应，基于本研讨，研讨职员发现了一种易于进行操作的生物学靶点，其或无望帮忙医治晚期生存压力所诱导的机体易理性，这或为迷信家们开辟新型疗法并寻觅新型药理学靶点来节制压力相关的烦闷症行动提供了新的线索和思绪。

终生的压力史是人类已知的最强的烦闷症危险因素，此前研讨成果标明，晚期的生存压力或将成年人烦闷症的危险添加三倍，而这取决于光阴、强度和详细的特征；众所周知，从前间的压力会添加日后机体对压力的行动易理性的能够性，并会对年夜脑赏罚体系中的次要构成部门—伏隔核（nucleus accumbens）发生紧张的影响。这篇文章中，研讨职员重点对细胞内的表观遗传修饰进行研讨，这些表观遗传学修饰是基因活性的化学改动，但并非是由咱们所遗传的DNA代码所触发的，而是由调理机体的遗传物资在何时、何地以及在何种水平上被激活的分子所诱发的。研讨职员辨认出了一种此前未知的表观遗传学机制，其能介导机体对晚期压力的长效效应，即伏隔核中名为H3K79me2 (组卵白H3的79位赖氨酸的去甲基化，demethylation of Lysine 79 of Histone H3)的机制；从前间的压力会选择性地在伏隔核中D2型多刺神经元中诱导这一机制的产生，从而就会重编程细胞来添加成年时机体对二次压力的易理性。

这一机制的发现波及了无成见的办法，即从数百种表观遗传学修饰中选择出此中一种修饰来介导伏隔核中机体对从前间压力的效应。文章中，研讨职员应用卵白质组学技术提醒，H3K79me2或是年夜脑该区域中从前间压力常常调理的一种表观遗传学修饰，同时研讨职员使用RNA测序技术研讨标明，这种受调控水平较高的表观遗传学酶类便是DOT1L，其能催化H3K79me2。

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文章中，研讨职员使用无成见或开放式的办法辨认出了疾病病理心理学中的症结机制，通过这种办法，研讨者发现，这品种型的组卵白修饰仿佛在介导机体从前间压力从而添加机体对压力易理性，乃至关于个别毕生中能够所患的烦闷症都有着十分紧张的意义。研讨者Nestler及其共事进一步研讨标明，对伏隔核中D2中型多棘神经元的DOT1L酶进行双向操控或能节制机体对压力的易理性；也便是说，在植物模子中添加细胞中DOT1L酶的程度就能添加其机体对压力的易理性，同时下降DOT1L酶或能发生相反的效应。通过使用RNA测序技术，研讨职员发现，DOT1L的过表白会显著地再现从前间压力产生进程中机体基因表白的改动，而DOT1L的敲除则可能显著阻断从前间压力所发生的基因表白改动的才能。

本文研讨为研讨职员测试DOT1L的选择性小分子克制剂pinometostat在高级临床实验中医治急性髓性白血病奠基了一定的根底，在初次摸索该药物对神经疾病模子的影响时，研讨职员发现，天天打针两次克制剂或能逆转从前间压力对成体植物机体的易理性激起作用，且并不会发生显明的反作用。

末了研讨者Kronman表现，咱们对本文研讨成果觉得十分鼓励，这些发现支持了咱们应用所辨认出的从前间压力机制来用作医治目标；此外本文研讨还解开了一种开辟改良烦闷症医治的新办法开辟思绪，鉴于今朝有超过三分之一的患有这种综合征的人群并未获得充沛的医治，是以迷信家们迫切必要开辟出新型疗法。（100医药网100yiyao.com）

参考材料：

【1】Kronman， H.， Torres-Berrío， A.， Sidoli， S. et al. . Nat Neurosci (2021). doi：10.1038/s41593-021-00814-8