Science 子刊：揭秘新的长效镇痛钠通道卵白

靶向原位克制Na V1.7在小鼠体内的长效镇痛作用

虽然存在年夜量的反作用和成瘾的危险，但今朝对慢性痛苦悲伤的医治仍次要依赖阿片类药物。遗传研讨已确定了对挫伤感触进程至关紧张的人类症结靶标。尤其是Na V 1.7（一种与挫伤性感觉传入中的旌旗灯号传导相关的钠通道卵白）的遗传性功效丢失渐变招致对痛苦悲伤不敏感，而没有其他神经发育改动。然而，Na V亚型之间的高序列和构造类似性障碍了开辟选择性克制剂的尽力。

基于此，来自加利福尼亚年夜学圣地亚哥分校生物工程系的Tony L Yaksh传授，率领团队通过定向体内表观遗传克制Na V 1.7（LATER）以克制Na V 1.7，开辟了一种使用CRISPR-dCas9和锌指的表观遗传战略，称为长效镇痛。在体内，LATER削减了多种植物模子的痛觉过敏，并逆转了化学疗法诱发的小鼠慢性痛苦悲伤。成果标明，LATER能够无效医治多种起因的慢性痛苦悲伤。相关研讨结果以“Long-lasting analgesia via targeted in situ repression of NaV1.7 in mice”为题，在线颁发在《Science Translational Medicine》杂志上。

研讨职员查询拜访了Na V的靶向表观遗传克制通过表观基因组工程办法，基于簇状规定距离的回文短回文反复序列（CRISPR）-dCas9和脊髓程度的锌指卵白在首次传入中得到Na V 1.7的程度，可作为慢性痛苦悲伤的潜在医治办法。接上去，研讨职员起首优化了Neuro2A细胞在体外克制Na V 1.7的效率，然后通过腰椎鞘内路径通过腺相关病毒（AAV）提供了两个表观基因组工程平台，以评价它们在三种小鼠模子中的作用。

接上去，研讨职员探求了在三种罕见痛苦悲伤模子中两种克制NaV1.7表白办法的表示。第一种是卡拉胶惹起的炎症性痛苦悲伤；第二种是紫杉醇惹起的神经性痛苦悲伤；第三种是BzATP（ATP相似物）惹起的痛苦悲伤。该研讨团队的成果标明无效克制Na V1.7在腰背根神经节中，炎性状态下的热痛觉过敏削减，神经性状态下的触觉异常性痛苦悲伤削减，小鼠的正常活动功效没有改动。

综上所述，这种疗法在不敞开其他钠通道的环境下敲低了Nav1.7的表白，小鼠除了感触不到痛苦悲伤外并没有失去任何感觉，也没有表示出其他反作用，这是研讨慢性痛苦悲伤中又一突破性的医治办法。

参考文献

Moreno AM, Alemán F, Catroli GF,et al.Long-lasting analgesia via targeted in situ repression of NaV1.7 in mice. Sci Transl Med. 2021 Mar 10;13(584):eaay9056. doi: 10.1126/scitranslmed.aay9056. PMID: 33692134.