Molecular Cancer Therapeutics：阻断氨基酸的摄取，可以饿死癌细胞

彩色素瘤谷氨酰胺载体卵白克制剂IMD-0354的鉴定与表征

癌症的一个症结标记，即推陈出新的改动，对癌症的发病机制和医治耐药性至关紧张。弱小的谷氨酰胺代谢是调理多种肿瘤（包含彩色素瘤和乳腺癌）中肿瘤停顿和对医治反馈的细胞进程之一。在肿瘤中谷氨酰胺代谢添加的潜在机制中，谷氨酰胺转运卵白介导的谷氨酰胺摄取添加，此中SLC1A5（也称为ASCT2）显示出次要作用。

基于此，来自Sanford Burnham Perbys医学发现研讨所癌症中间的Ze"大众ev A Ronai 传授率领团队进行了基于图像的挑选，以辨认可能避免SLC1A5定位于质膜而不影响细胞形态的小分子。从7,000个小分子中选择了9个作为婚配项，此中（IMD-0354）有资历进前进一步的具体功效评价。该研讨结果以“Identification and Characterization of IMD-0354 as a Glutamine Carrier Protein Inhibitor in Melanoma”为题在线颁发在《Molecular Cancer Therapeutics》杂志上。

研讨职员发现IMD-0354是一种无效的谷氨酰胺排汇克制剂，可完成继续低的细胞内谷氨酰胺程度。与克制谷氨酰胺摄取同时，IMD-0354削弱了mTOR旌旗灯号传导，克制了彩色素瘤细胞的2D和3D成长，并诱导了细胞周期停滞，自噬和凋亡。与未转化的细胞相比，在分歧的肿瘤起源的细胞系中察看到了IMD-0354的显著述用。

进一步RNAseq阐发确定了开展的卵白质反馈，细胞周期和DNA毁伤路径遭到IMD-0354的影响。IMD-0354与GLS1或LDHA克制剂的组合可加强彩色素瘤细胞的灭亡。在体内，IMD-0354在异种移植模子中克制了彩色素瘤的成长。

总之，该研讨团队确定了一种名为IMD-0354的小分子候选药物，该药物通过靶向谷氨酰胺转运卵白SLC1A5，克制癌细胞摄入谷氨酰胺，阻断了癌细胞的紧张能量起源，从而减缓癌细胞成长。是以，IMD-0354无望用于医治许多分歧类型的癌症。

参考文献

Feng Y, Pathria G, Heynen-Genel S, et al. Identification and Characterization of IMD-0354 as a Glutamine Carrier Protein Inhibitor in Melanoma. Mol Cancer Ther. 2021 Feb 25:molcanther.0354.2020. doi: 10.1158/1535-7163.MCT-20-0354. Epub ahead of print. PMID: 33632871.