Cancer Research：高脂肪饮食会让正常肝细胞肿瘤化

肝细胞癌（HCC）是成年人中最罕见类型的慢性肝癌，而且在肝软化的患者中也是最罕见的灭亡起因。它产生在慢性肝脏炎症的情况中，而且与慢性病毒性肝炎感化（乙型肝炎或丙型肝炎）、酒精或毒素(如黄曲毒素)等打仗相关性极高。某些疾病，如血色素从容症和α1-抗胰卵白酶缺乏症，也会显著添加倒退为肝细胞癌的危险。 瘦削，糖尿病和相关的非酒精性脂肪性肝炎（NASH）是肝细胞癌（HCC）的回升风险因素。

基于此，来自VIB-KU鲁汶癌症生物学中间细胞代谢和代谢调理试验室的Sarah-Maria Fendt传授率领团队，表征了疾病倒退之前肝脏中高脂肪可应用性惹起的代谢反馈。短期承受高脂饮食后，与对照饮食小鼠相比，其他环境下安康的小鼠表示出较高的肝葡萄糖摄打水平，而且葡萄糖对丝氨酸和丙酮酸羧化酶活性的奉献添加。相关研讨结果以“Fat induces glucose metabolism in non-transformed liver cells and promotes liver tumorigenesis”为题，在线颁发在《CancerResearch》杂志上。

研讨职员通过将Ire1a瘦削小鼠与Lysm-Cre小鼠杂交，创立具备非功效性髓系IRE1α的小鼠。对两天年夜的IRE1α-KO小鼠和家养型（WT）小鼠皮下打针链脲佐菌素（STZ），一开端就给雄性小鼠喂食高脂，蔗糖，胆固醇饮食（Western Diet，WD）。 4殷勤21周。对照髓样IRE1α-KO和家养型小鼠承受PBS打针，并饲喂婚配的对照饮食。对这些小鼠进行了瘦削，糖尿病，NASH和HCC评价。通过流式细胞术和RNA测序对FACS拆散的巨噬细胞亚群评价肝巨噬细胞群体。研讨成果标明打针STZ和WD喂养招致葡萄糖耐量下降，早期NASH伴纤维化和HCC造成。与WT小鼠相比，虽然肝脏脂肪变性和炎症的水平类似，但髓样IRE1α-KOSTZ小鼠在WD喂养开端时显示较低的空肚血糖程度，在WD喂养17周后改善了葡萄糖耐量并削弱了HCC的倒退。WT肝库普弗细胞，巨噬细胞和单核细胞的转录组学阐发提醒了NASH-HCC发育进程中这些细胞亚型的表型变动。从患有髓样IRE1α缺失的小鼠身上拆散出的肝Kupffer细胞和巨噬细胞显示出参加免疫体系激活和代谢路径的下调路径（仅在Kupffer细胞中），而参加细胞决裂和代谢的路径在单核细胞中被上调。这些转录差别在NASH-HCC发育进程中削弱。

成果发现打针STZ和WD喂养招致葡萄糖耐量下降，早期NASH伴纤维化和HCC造成。与WT小鼠相比，虽然肝脏脂肪变性和炎症的水平类似，但髓样IRE1α-KOSTZ小鼠在WD喂养开端时显示较低的空肚血糖程度，在WD喂养17周后改善了葡萄糖耐量并削弱了HCC的倒退。WT肝库普弗细胞，巨噬细胞和单核细胞的转录组学阐发提醒了NASH-HCC发育进程中这些细胞亚型的表型变动。来自具备髓样IRE1α缺失的小鼠的拆散的肝Kupffer细胞和巨噬细胞显示出与免疫体系活化和代谢路径无关的通路被下调（仅在Kupffer细胞中），而与细胞决裂和代谢无关的通路在单核细胞中被上调。

进一步研讨发现与裸露于肝致癌物的小鼠的对照饮食相比，高脂肪饮食可加强HCC的造成。不管饮食配景若何，一切鼠类肿瘤的葡萄糖代谢变动均与裸露于未转化脂肪的小鼠肝脏中发现的类似。然而，在高脂饮食的肿瘤和非肿瘤高脂饮食的肝脏组织中，特定的脂质品种添加了。这些发现标明，脂肪可以在未转化的肝细胞中诱导葡萄糖介导的代谢变动，相似于在HCC中发现的那些变动。棕榈酸酯裸露刺激了肝细胞和肝癌细胞中活性氧的发生以及随后的葡萄糖摄取和乳酸排泄。

研讨职员还发现赐与HF / HS饮食，肝癌产生高度减速，由于85％的L.G6pc -/-小鼠在9个月后倒退为多发性肝肿瘤，此中70％分类为HCA，30％分类为HCC。肿瘤的倒退与高表白的肝癌的恶性标记物，即甲胎卵白，Glypican 3和β-连环卵白无关。另外，L.G6pc -/-肝表示出肿瘤克制因子的丢失。乏味的是，L .G6pc -/-脂肪变性表示为低炎症状态，不如家养型肝脏显明。这与缺乏上皮-间质转化和纤维化无关，而HCA / HCC在缺乏TGF-β1添加的环境下显示出部门上皮-间质转化。在HCA / HCC中，糖酵解的特征在于PK-M2的显明表白，线粒体OXPHOS的削减和丙酮酸进入线粒体的削减，从而证明了“ Warburg-like”表型。这些代谢改动招致L.G6pc -/-肝脏和肿瘤中的抗氧化剂进攻才能和自噬以及慢性内质网应激下降。乏味的是，自噬在HCA / HCC中被从新激活。

参考文献

1、Broadfield, Lindsay A et al. “Fat induces glucose metabolism in non-transformed liver cells and promotes liver tumorigenesis.” Cancer research, canres.1954.2020. 9 Mar. 2021, doi:10.1158/0008-5472.CAN-20-1954

2、Gjorgjieva, Monika et al. “Dietary exacerbation of metabolic stress leads to accelerated hepatic carcinogenesis in glycogen storage disease type Ia.” Journal of hepatology vol. 69,5 (2018): 1074-1087. doi:10.1016/j.jhep.2018.07.017

3、Jump, Donald B et al. “Potential for dietary ω-3 fatty acids to prevent nonalcoholic fatty liver disease and reduce the risk of primary liver cancer.”Advances in nutrition (Bethesda, Md.)vol. 6,6 694-702. 13 Nov. 2015, doi:10.3945/an.115.009423