胰岛素市场逐步增长，监管规则影响举足轻重

由于人口老龄化加快、生活方式变化,人群遗传的易感性1等原因,近30年中国糖尿病患病率大幅增加,自1980年的0.67%上升至2017年的12.8%。依据IDF(国际糖尿病联盟)的数据,到2030年,我国糖尿病成年患者人数将达到1.4亿左右2。中国已成为全球糖尿病患病人数最多的国家,并由此引发国内胰岛素市场迅速扩大。

三代胰岛素使用率较低

根据来源和化学结构的不同,胰岛素可分为动物胰岛素、人胰岛素和胰岛素类似物(见表一)。动物胰岛素与人胰岛素存在一定的差别,临床已经很少使用;重组(生物合成)人胰岛素是利用重组基因工程合成的第二代胰岛素;胰岛素类似物则是通过对胰岛素结构的修饰或改变其理化性质,使其特点更符合生理需要,属于第三代胰岛素。

根据作用特点的差异,胰岛素又可分为超短效胰岛素类似物、常规(短效)胰岛素、中效胰岛素(NPH)、长效胰岛素、长效胰岛素类似物、预混胰岛素和预混胰岛素类似物。如果产品同时含有两种不同作用时长的胰岛素混合则称为预混胰岛素,这类产品是短效与中效胰岛素的混合制剂,通用名上的数字代表了短效和中效胰岛素所占的比例,如30代表短效30%,中效70%。

中国糖尿病治疗的手段正在不断前进,采用胰岛素治疗的比例均在40%以上,与欧美水平相当(见图一)。但三代胰岛素的渗透率欧美为80%以上,中国仅为55%(见图二)。相比日韩的糖尿病治疗市场用药结构,虽然胰岛素使用率仅为13%,但其三代胰岛素的渗透率高达92%。中国三代胰岛素普及率和可及性有待提升。

研发重点集中在三代胰岛素

可喜的是,基于医疗需求,中国的制药业发现了这一需求,胰岛素的研发重点也集中于三代胰岛素。但相对于化药的仿制药企业数量,参与三代胰岛素及其生物类似药研发的企业并不算多。

某国产胰岛素厂家研发负责人向笔者表达,胰岛素的研发和生产要求较高是阻止更多企业进入这一领域的主要因素,“胰岛素的生产对技术和设备的要求都比较高,对于平台的依赖度更大,小公司很难参与。”

目前有产品进入临床研究阶段的公司不到20家,包括甘李药业、通化东宝、珠海联邦和万邦医药等。产业尚在发展阶段,还需产业政策的不断鼓励和耐心扶持。

高精技术要求,必然促进中国制药高层次产业群落的形成。另一位胰岛素厂商研发负责人建议严格把握胰岛素的研发要求,“针对胰岛素研发,未来新上市的任何产品都应当在新药和生物类似药中选择其一作为研发路径并严格执行,生物类似药需要按照生物类似药相似性评价原则进行评价,不应当随意简化法规要求”,从而在公平公正而且能与国际水平相协调的生态体系下,促使中国生物制药产业(包括生物类似药产业)得以健康持续地发展。

监管政策对市场格局产生重要影响

监管部门致力于构建一个仿创平衡体系,一方面鼓励新药源源不断的引入,提升医疗水平;另一方面推进专利期等独占期失效后的仿制类药品的批准,通过有序竞争,使得药品价格降低,减轻医疗负担。为此,仿制类药品的水平对保障用药至关重要。伴随对生物产品的了解,监管部门逐步认识到,生物制品及其仿制类药品结构更复杂,难以准确复制,需要对生物制剂和生物类似药采用与化学药品不同的监管体系,以确保其临床疗效和安全性。

笔者了解到,有业内专家也持同样看法:“2021年新版《中国药典》正式将人胰岛素从二部移到三部,将所有胰岛素纳入生物制品的范畴,意味着我国的药品监将胰岛素转变为按照生物药和生物类似药来管理”。

在中国,生物类似药的监管体系也经历了一系列的变革:

在2007年的《药品注册管理办法》的附件3《生物制品注册分类及申报资料项目要求》中,仅有第15类“已有国家药品标准的生物制品”。

2015年3月,国家食品药品监督管理总局发布《生物类似药研发与评价技术指导原则(试行)》,明确了生物类似药的定义,即:在质量、安全性和有效性方面与已获准注册的参照药具有相似性的治疗用生物制品。

到2020年,新版《生物制品注册分类及申报资料要求》中才出现了第3.3类生物类似药的药品注册类别。

不同注册类别使得其研究要求和申报资料要求均所有区别:

按照2007年对于注册分类第15的制品,当时要求应从比较研究角度证实其制备工艺、质量研究和生物学活性与已上市销售制品基本相同,一般仅需进行Ⅲ期临床试验,但未写明是否要求进行与参照药比较的临床试验。

2012年5月,CDE发布《治疗糖尿病药物及生物制品临床试验指导原则》,建议采用糖化血红蛋白(HbA1C)作为替代指标衡量药物的临床疗效,并开展药代动力学、免疫原性等研究,对于新的输注系统,也需要开展短期临床研究评估血糖控制情况。

2020年7月开始正式实施的“生物制品注册分类”,为生物类似药专门设定了一个申报类别3.3类,其申报资料应符合《生物类似药研发与评价技术指导原则(试行)》以及不断更新的相关法规及技术指导原则的要求。

规范的管理体系将对药品的研发、生产供应、临床应用等带来重要的影响,进而影响市场格局。

国内尚无胰岛素生物类似药上市

基于以上的监管历史变革,非原研胰岛素产品在中国有多条路径并存:国内多数已获批上市的胰岛素类产品是按照生物制品15类路径批准的,这些产品在申报和评审时,临床试验中仅需Ⅲ期临床试验,不要求开展临床免疫原性比对研究及Ⅰ期、Ⅱ期临床研究,甚至也不要求按照逐级递进的顺序从“药学比对”到“非临床比对”与原研生物制品进行全面相似性对比。

虽然有专家表示2012年起按照药监局的要求,这些产品基本都已经完成了与原研的对照临床研究,但这些评价并不是严格按照生物类似药的要求进行,因此只能称之为“已有国家药品标准的生物制品”,不能被称为“生物类似药”;在研的产品(含已递交申请尚未批准的产品)有部分按照原来分类的第15类申报,也有部分按照新分类的3.3类(生物类似药)路径申报。目前我国尚无任何一个已上市的胰岛素产品是按照“生物类似药”进行批准。(具体产品情况见表二、三)

国际药品制造商协会联合会(IFPMA)提出了“非可比生物制品”(NCB)的概念,用于区分未按照生物类似药研发路径和法规批准上市的生物制品,使其不与生物类似药产生混淆。

IFPMA的专家在接受研发客的采访时表示:“被列入NCB的产品很可能是质量、疗效、安全性都很好的产品,但这些产品不能被认为是生物类似药,因为缺乏数据证明其与原研产品的相似性。目前也有越来越多证据表明NCB与其参比制剂之间以及不同的NCB之间存在差异。”

有国内的业内人士也建议,“应该尽快制订一个完善且合理的上市后评价方案,重新评估市场上的胰岛素仿制类(非原研)产品是否与原研(参比药)相似,具体的做法非常值得我们一起去探讨。”

生物制品命名亟待规范化

不同的生物制品,其“生物类似药”和其“非可比生物制品”可能具有包括免疫原性在内的不同的安全性和有效性。因此,在全世界范围内引发生物制品应区分命名的讨论。有区分的命名规则便于精准的追溯不良反应,有利于建立更加有效的药物警戒体系。各国监管的不同情况见下表。

中国生物制品通用名命名规则正处于从传统命名向INN中文名过渡阶段。国家药典2020版《生物制品通用名命名指南》对生物技术药物通用名命名进行规范,监管机构在后续批准的类似药中给与了不同的商品名,但基于历史原因,存在多种情况。

药品命名不仅与技术审评相关,更关系到批准后的上市流通、使用、不良反应报告等方面。生物类似药与参比制剂的差异,很可能体现不同的安全性与有效性。对生物制品命名的统一规范管理,便于精准的追溯不良反应,确保患者利益。

生物类似药监管体系日益规范

自2015年起,国家食品药品监督管理总局及药品审评中心相继发布《生物类似药研发与评价技术指导原则(试行)》、《生物类似药相似性评价和适应症外推技术指导原则》等通用性指南和多部针对具体品种的生物类似药临床试验指导原则,包括《阿达木单抗注射液生物类似药临床试验指导原则》、《贝伐珠单抗注射液生物类似药临床试验指导原则》等等,但尚未发布胰岛素类似药品种的相应指南。

IFPMA在IFPMA Policy Position on Non-Comparable Biotherapeutic Products中,对于基于历史原因尚未进行充分的对照研究的生物制品,提出了相关3点呼吁:1)按照世界卫生组织的相关要求,对已经获得批准的NCB进行回顾性评估;2)NCB不应被称为生物类似药,其说明书中也不应复制参比产品的临床数据,另外监管机构可以考虑使用符号等方式加以区别;3)为了避免患者用药可及性受到影响,应构建稳健的药物警戒系统,让医疗机构和使用者等对NCB类产品出现的不良反应及时报告。

随着国内相关法规及指南的出台,规范审评审批要求能对目前在研(包括在审评审批中)的胰岛素类似药产品起到正确的引导作用:让研发者有据可依,少走弯路,研发工作得以有序进行;让药品企业对监管政策有所预期,助力企业稳步发展,提高中国的产业水平和国际竞争力;让医生得到最准确的产品信息,确保中国患者得到合适的治疗。

由于目前我国胰岛素生物制品,存在未按生物类似药要求批准的非原研产品,因此笔者认为,其临床替代应基于科学、循证的原则进行合理选用,结合患者个体化需求,由医师针对患者的具体情况决定治疗方案。(本文转自研发客。参考来源：1.中国2型糖尿病防治指南(2017年版) 2.IDF, China country report 2010 — 2045)