肿瘤起源的外泌体在树突状细胞分解、成熟和功效改动中的作用

近日，伊朗的伊斯法罕医科年夜学研讨者在Molecular Cancer杂志上颁发了题为公众The roles of tumor-derived exosomes in altered differentiation， maturation and function of dendritic cells"大众的文章。肿瘤起源的外泌体(TDEs)已被证实通过其免疫克制货品来障碍抗肿瘤免疫反馈。因为树突状细胞(DC)是启动和维持T细胞介导的反馈的症结介质，是以肿瘤细胞开释的外泌体对DC生物学起主导作用是合乎逻辑的。本论文旨在为肿瘤配景下TDES介导的树突状细胞异常提供一个机器性的洞察力。更紧张的是，作者在分歧的切片上普遍讨论了外泌体若何诱导DC分解、成熟和功效的推翻。作者还简要描写了TDEs在医治程度上的紧张性，以帮忙指导将来的医治选择，特殊是基于DC的疫苗接种战略，并回想了外泌体克制剂的设计和发现方面的停顿。相识胞外体的内容和TDEs招致免疫回避的路径能够有助于修订医治原理和设计新的医治办法来降服癌症医治中的阻碍。

图片起源：https：//doi.org/10.1186/s12943-021-01376-w

胞外体是年夜小(30-150 nm)的胞外囊泡，简直由一切类型的细胞开释，它们的内容强烈地反映了亲本细胞的内容。特殊是，肿瘤细胞被显示沉闷地排泄年夜量的外泌体，以提供与四周和远端细胞的细胞间通信。这些胞外小泡含有几品种型的mrna、microrna、功效性外表卵白、酶和脂类，使它们可能通过间接与细胞外表受体互相作用或通过质膜交融、内吞、吞噬、微吞饮和脂筏介导的内化将其内容转移到受体细胞中而发扬局部或全身效应。令人服气的证据标明，肿瘤衍生的外泌体(TDEs)有助于肿瘤的停顿，而且在倒退的简直一切方面都起着至关紧张的作用，如血管天生、增殖和转移。

此外，TDES还通过负向调理抗癌免疫反馈而匆匆进肿瘤成长。一些研讨标明，TDEs可以通过靶细胞内化或通过受体配体互相作用来克制抗肿瘤免疫。在这方面，人们曾经意识到，TDEs含有过多的膜联合卵白(Fas-L，PD-L1等)能间接克制效应CD8+T细胞和NK细胞的抗肿瘤活性。另一方面，更紧张的是，肿瘤细胞开释的外泌体也可以被抗原呈递细胞(APCs)排汇或互相作用，从而直接诱导抗原特同性耐受。特殊值得注意的是，TDEs特殊针对树突状细胞(DC)，这是最紧张和最无效的APC，通过启动初始T细胞并提供效应器T细胞运动所需的后续旌旗灯号来协调免疫反馈。在这方面，研讨标明，TDEs在很年夜水平上克制了DC向骨髓祖细胞和单核细胞的分解，而强烈地匆匆进了肿瘤支持细胞的倒退，如髓系起源的克制细胞(Mdscs)。肿瘤起源的外泌体还携带几个生物活性分子，这些分子可以烦扰树突状细胞的成熟，从而毁坏它们诱导无效的抗肿瘤反馈的才能。此外，也有研讨标明，TDEs可以改动分解优越的成熟DC的功效。依据已颁发的数据，成熟的DC与TDEs的互相作用/摄取使其出现免疫克制表型，从而可以改善的免疫逃逸。

相反，因为TDEs含有多种肿瘤相关抗原，人们广泛以为癌细胞开释的外泌体可以刺激DC，以支持弱小的抗肿瘤免疫倒退。然而，越来越多的证据标明，TDEs的次要作用是免疫克制，而不是免疫刺激。综上所述，TDES仿佛对作为免疫反馈的症结介质的DC发生负面影响，从而阻止无效的抗肿瘤免疫的造成。然而，对于起源的外泌体烦扰树突状的分子机制的文献综述仍旧缺乏。是以，在本研讨中，作者提供了TDEs若何侵害DC的分解、成熟和功效的地下证据。然后，作者简要讨论了从TDEs介导的DC异常中汲取的将研讨转化为实践的教训经验，并综述了外泌体克制剂作为潜在的癌症辅助医治的设计和开辟的停顿。

起源的外泌体克制树突状细胞的分解

图片起源：https：//doi.org/10.1186/s12943-021-01376-w

本文综述的文献标明，TDEs侵害DC的分解、成熟和功效，无利于免疫逃逸和肿瘤成长。尽管本文讨论了肿瘤外泌体对DC生物学克制作用的几种明白的、已证明的机制，但TDES也能够通过一些推测机制改动DC的行动。例如，阻断树突状细胞的分解次要归因于肿瘤起源的血管内皮成长因子(VEGF)的存在，其程度与人类癌症轮回中树突状细胞的数目和TME呈负相关。肿瘤起源的外泌体也被证实通过将21转移到受体细胞来诱导VEGF的开释，从而招致肿瘤内VEGF程度的添加。比来的研讨成果还标明，TDES含有一种活性的VEGF亚型，它与肿瘤成长和对一般单克隆抗体(MAb)医治的耐药性无关。此外，肿瘤细胞还排泄过多的神经节苷脂GD2和GM3，克制DC向CD34+和单核细胞前体分解，并诱导单核细胞起源的DC凋亡。这些含唾液酸鞘糖脂也被证实是通过外泌体从肿瘤中脱落的，并能被动克制免疫细胞。是以，可以推测，其他几种胞外体生物分子，包含但不限于VEGF、miRNA-21和神经节苷脂，能够在肿瘤配景下的DC分解阻碍中发扬作用；然而，它们的作用还有待研讨。此外，据报道，肿瘤外泌体也含有显着数目的IL-10。高程度的IL-10通过下调MHC-I和共刺激分子的表白，阻断T细胞反馈的启动，从而克制DC的成熟。然而，到今朝为止，还没有证据标明IL-10在TDES介导的DC缺点中起作用。将来的研讨可以说明上述外体标志物与癌症中DC异常之间的分割。此外，因为分歧的DC亚群表示出分歧的表型特征和功效后劲，是以在将来的研讨中，更多地存眷TDES对DC亚群的影响将长短常紧张的。此外，正如这篇综述前面讨论的那样，到今朝为止，曾经做出了很年夜尽力来靶向外泌体或外泌体标志来克制肿瘤停顿和进步抗肿瘤免疫力。然而，虽然近年来在发现外泌体克制剂方面取得了严重停顿，但它仍处于低级阶段，这些克制剂作为癌症辅助医治的医治代价尚未获得充沛验证。年夜多半被测试的克制外泌体的化合物都具备高度的细胞毒性，而且没有显示出克制肿瘤外泌体的选择性，是以能够会通过克制非肿瘤细胞的外泌体排泄而烦扰细胞间的通信，招致不想要的不良反作用。是以，在寻觅选择性克制或去除肿瘤外泌体的新化合物和可行靶点方面仍旧存在严重挑战。总之，越来越多的证据支持如许的概念，即起源的外泌体是包含DC在内的免疫细胞的潜在克制因子，靶向这些细胞外小泡能够为更好地医治癌症提供一条新的路径。（ 100yiyao.com）

参考材料