Theranostics：脂质体Srpx2基因局部利用可以逆转肺纤维化

特发性肺纤维化(IPF)是一种以成纤维细胞异常转化和增殖为特征的慢性进行性致死性间质性肺疾病。成纤维细胞(俗称肌成纤维细胞)的失控转化是肺本质内年夜量细胞外基质(ECM)堆积的次要起源，招致气体互换逐步衰竭，招致患者灭亡。然而，到今朝为止，很少有无效的医治战略来阻断IPF中成纤维细胞向肌成纤维细胞的转化(FMT)。该研讨数据标明Srpx2在肺纤维化的发病机制中起侧重要作用，并提示以缄默Srpx2为目的的战略能够是临床上一种有出路的抗肺纤维化的医治办法。

图片起源：doi: 10.7150/thno.61085

特发性肺纤维化(Ipf)是一种致命性肺间质疾病，其特征是肺本质进行性瘢痕造成，确诊后中位生活期仅为2-3年。尽管同意的新的抗纤维化药物Ofev (nintedanib)和Esbriet(吡非尼酮)改善了患者的安康状况，但IPF的预后仍旧很差，5年灭亡率仍在70 - 80%之间。是以，在临床上开辟无效的IPF医治办法火烧眉毛。

今朝的致病实际标明，成纤维细胞向肌成纤维细胞转化(Fmt)在IPF的发病机制中起着焦点作用，其特征是肺本质中细胞外基质(Ecm)的堆积不受节制。肺毁伤时，成纤维细胞裸露于转化成长因子-β1(TGF-β1)、结缔组织成长因子(Ctgf)和血小板衍生成长因子(Pdgf)等匆匆纤维化因子的作用下，年夜量分解为肌成纤维细胞，招致细胞外基质在肺间质年夜量堆积，从而招致气体互换逐步生效，招致患者灭亡。在上述匆匆纤维化因子中，转化成长因子-β在肝纤维化进程中起紧张作用。然后，转化成长因子βR1被召募到复合物中，并被转化成长因子βR2激活。随后，转化成长因子-β受体的细胞内旌旗灯号转导路径由正则路径(smad卵白)或非正则路径(mapk和rho家族成员)介导。正则和非正则路径均有助于成纤维细胞分解为α-腻滑肌肌动卵白(α-SMA)阳性肌成纤维细胞并发生细胞外基质。虽然实际上以为克制转化成长因子-β是医治肺纤维化的一种可行办法，但其反作用重大得令人无奈承受。是以，到今朝为止，还没有如许的药物利用于临床。

为了寻觅更有愿望的靶点来阻断转化成长因子-β-1诱导的成纤维细胞转录组的改动，本研讨采取深度序列的办法研讨了肌成纤维细胞转录组的变动。值得注意的是，在转化成长因子-β-1诱导的成纤维细胞中，含有寿司反复序列的卵白X-连锁2(SRPX2)--一种硫酸软骨素卵白多糖--显著适度表白。尽管比来的研讨曾经提醒了SRPX2在各类癌症的产生和倒退中的症结作用，但SRPX2在FMT上的功效仍旧不分明。依据测序成果，作者推测SRPX2能够影响FMT的进程，并能够成为医治IPF的潜在靶点。

曩昔的研讨，包含咱们的研讨，都标明阳离子脂质体是基于医治各类疾病的很有出路的战略。尤其关于肺纤维化，作者证明了气管内打针脂质体，相称于临床雾化医治，更倾向于凑集在由丰厚的成纤维细胞和/或肌成纤维细胞构成的纤维化病变中。是以，在本研讨中，作者测验考试使用Srpx2 siRNA脂质体克制FMT来医治肺纤维化。现实上，体外和体内研讨都提供了令人服气的证据，标明通过siRNA脂质体克制Srpx2可以显著维护小鼠免受博莱曼诱导的肺毁伤和纤维化，同时显著削减肺内成纤维细胞的转变。在一项机制研讨中，作者初次证实缄默SRPX2的表白可以通过阻断AP1/Smad7/Smad2/3旌旗灯号轴来克制成纤维细胞的分解。总体而言，作者数据支持Srpx2在肺纤维化的停顿中起症结作用的概念，而旨在缄默Srpx2的脂质体战略在临床上能够是一种可行的抗肺纤维化的医治办法。

SRPX2调理肺纤维化的机制示用意

图片起源：doi: 10.7150/thno.61085

综上所述，作者初次证明SRPX2在IFP患者和肺纤维化小鼠起源的成纤维细胞中高表白。在FMT进程中，转化成长因子-β-1旌旗灯号通路在机制上上调了SRPX2的表白。此外，sRPX2的升高可克制AP1的表白，进而削弱Smad7的表白，造成一个正反应环，加强转化成长因子-β/Smads旌旗灯号转导，终极匆匆进肺间质纤维化，减轻肺纤维化。鼓励民气的是，携带Srpx2 siRNA的脂质体显著下降了Srpx2的表白，进而克制了FMT，从而有助于改善博莱霉素诱导的肺纤维化。简而言之，作者的数据支持气管内给药Srpx2 siRNA脂质体在临床上能够是一种很有出路的抗肺纤维化的医治办法。（ 100yiyao.com）

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