Cell Death Differentiation：BCL

肠道内稳态受增殖和凋亡之间的均衡慎密调控，隐窝底部的肠道(ISCs)驱动再生。这种均衡的毁坏是结直肠癌(CRC)开端和倒退进程中不行或缺的一步。与致癌转化相关的各类压力可以激活凋亡级联作为抗癌进攻机制。是以，在包含CRC在内的几品种型中，常常可以察看到凋亡机制的抓紧以许可不受节制的增殖。

通过调理b细胞淋巴瘤-2 (BCL-2)家族卵白的表白或活性来进步凋亡阈值是这种防止细胞灭亡的机制之一。BCL-2家族由前凋亡卵白和抗凋亡卵白构成，它们的互相作用决议了细胞是否会通过线粒体外膜通透终极激活caspases, caspases是凋亡的执行者。绝不奇异，细胞常常解除BCL-2家族卵白作为一种生活和耐药性的机制。在一些血液体系恶性中，BCL-2是抵制所必须的，而MCL-1和BCL-XL通过染色体增益的扩增是一种罕见的改动，特殊是在实体中，使它们成为有愿望的医治靶点。同意的BCL-2克制剂Venetoclax (ABT-199)的显著成果预示着，使用所谓的BH3模拟物克制抗凋亡卵白具备很年夜的抗癌医治前景，特殊是在血癌中。

虽然在实体中有很好的克制BCL-2的顺应症，但在这些肿瘤和一切类型中，BCL-XL更常上调，CRC中扩增最常被检测到。一些研讨发现，与正常组织相比，CRC中BCL-XL的表白添加，这对细胞的生活和耐药性至关紧张。在这方面，作者之前曾经标明结肠癌(CSCs)存在一个添加的凋亡阈值，使它们化疗难治，此中CSC耐药次要来自BCL-XL的表白。乏味的是，在阐发匆匆进肠道转化的因素时，作者发现BCL-2是这一进程的症结中介。iscc特同性敲除BCL-2会重大侵害小鼠腺瘤的成长，特同性克制剂ABT-199的医治也是如斯。在结肠中，BCL-2或BCL-XL的丧失不会侵害肠道稳态，而比来的数据标明，MCL1缺失会招致异常细胞灭亡，从而匆匆进wnt依赖的增殖，终极招致造成，这标明靶向该卵白能够存在无害的反作用。

对VillinCreERApcfl/fl小鼠进行结肠黏膜下单次打针4-羟基他莫昔芬诱导3周后的结肠镜查看的代表性图像

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为了更好地评价抗凋亡卵白在结直肠癌停顿中的作用，作者使用了一组反映结直肠癌经典停顿路径的基因工程结肠类器官。使用特定BH3模拟物的克隆阐发显示，ISCs在转化进程中只要要BCL-2活性，这种依赖性在转化后很快消逝，而克制MCL1并不影响ISC的克隆性，而BCL-XL在整个结直肠癌停顿进程中对ISC的生活至关紧张。在这里，作者发现得到APC渐变后，BCL-2克制的敏理性显明降低，这是由靶向和下调BCL-2的microRNA-17-5p上调介导的。此外，作者发现BCL-XL克制会侵害体内腺瘤的成长，并加强起源的类器官中化疗诱导的细胞灭亡。作者的研讨成果提供了抗凋亡卵白依赖直达化驱动的变动背地的机制，并强调了BCL-XL克制在CRC中的医治后劲。（ 100yiyao.com）

参考文献