Oncogene：SOX9是tspan8介导的胰腺癌转移的症结调控因子

胰腺导管腺癌(PDAC)是最致命的癌症，次要是因为其易于晚期转移和缺乏无效的靶向医治药物。是以，相识PDAC晚期侵袭和转移的分子机制关于改善患者预后长短常需要的。本研讨发现PDAC中TSPAN8表白的上调匆匆进了体内和体外的转移。作者发现SOX9是相应EGF刺激的TSPAN8表白的症结转录调控因子。SOX9的调理足以正向调理内源性TSPAN8的表白，并随同细胞基质粘附削减和侵袭添加等体表面型变动。此外，SOX9和TSPAN8程度的添加被证实与人类胰腺癌标原形关，而EGFR酪氨酸激酶克制剂在体外下调。在PDAC中，SOX9和TSPAN8的高表白与分期、不良预后和患者生活率差相关。总之，本研讨强调了EGF-SOX9-TSPAN8旌旗灯号级联在节制PDAC侵袭中的紧张性，提示TSPAN8能够是医治PDAC的一个有前景的新医治靶点。

图片链接：

胰管腺癌(PDAC)是天下范畴内一种极其致命的癌症，医治选择无限，预后差。到2030年，PDAC将成为癌症相关灭亡的第二年夜起因。转移是灭亡率的次要起因，也是PDAC致命实质背地的次要驱动因素。临床上，年夜多半患者被为转移性传达的早期，此时5年生活率仅为3%。即便是切除了边缘清晰的患者(R0)， 75%的患者术后5年内死于复发和转移。因为进程的简单性，参加转移级联的分子机制仍旧不完整相识。深化研讨PDAC的转移进程关于订定无效的靶向医治战略至关紧张。

Tetraspanins是一个跨膜卵白超家族，包括四个高度疏水的跨膜构造域(TMs)和n端和c端胞质尾巴。在哺乳植物中，四倍体卵白家族由33个成员构成，包含分解相关卵白9 (CD9)、CD37、CD63、CD81和四倍体卵白8 (TSPAN8;由TSPAN8基因编码。TSPAN8与许多细胞功效无关，由于它与分歧的分子陪同卵白(如分解簇(CD)卵白，包含CD9, CD37, CD53, CD63和CD81，整合素，MHC II类抗原和t细胞受体)造成了富含四倍spanin的微域(TEMs)。比来的证据标明，TSPAN8在多种的侵袭转移中起紧张作用，包含PDAC、卵巢癌、胃腺癌、结肠腺癌、肝肝细胞癌、食管癌、黑素瘤和胶质瘤。Margot Z ller等研讨标明，TSPAN8可以与CD49c、CD9和CD151造成复合物，通过内化匆匆进细胞迁徙，或与整合素α6β4互相作用。TSPAN8是外泌体的构成部门，通过介导靶细胞的重编程进步敏理性和特同性。TSPAN8可以通过上调E-cadherin，下调Twist、P120-catenin和β-catenin来介导间充质上皮细胞的转化。作者后期研讨发现TSPAN8在中表白程度上调，与化疗耐药和预后不良相关。虽然TSPAN8在停顿、转移和耐药方面具备紧张作用，但以往的研讨年夜多集中在TSPAN8若何与其他分子互相作用，并作为分子匆匆进物组织膜网络来完成其生物学功效。然而，在停顿进程中TSPAN8的表白为何故及若何被激活尚不明白。辨认影响TSPAN8表白的因素，从而得到一种侵袭性表型，关于改善患者医治和预后至关紧张。

性别决议区y相关高迁徙群(HMG)-box (SOX)卵白是在多种侵袭性中高表白的转录因子家族(TFs)。SOX家族成员中，SOX9是一个紧张的TF，其特征是存在一个SRY box，一个79氨基酸基序，编码一个激进的HMG dna联合域。初步研讨标明，SOX9参加了/祖细胞的干性维持，并参加了祖细胞分解、性别决议、少突胶质细胞发育、神经嵴细胞发育等器官产生的相关作用。比来的证据标明，SOX9通过调控肇端细胞参加癌症的肇端和致瘤性，在功效上与TGFβ/Smad、Notch和Wnt/β-catenin旌旗灯号激活无关。在临床上，SOX9高表白与多种的转移、化疗耐药及预后不良无关。在胰腺中，SOX9是胰腺前体细胞的次要调理因子，在胰腺发育进程中胰腺内排泄和导管细胞分解中起侧重要作用。在慢性炎症前提下，表皮成长因子(EGFR)旌旗灯号诱导的SOX9过表白关于腺泡到导管上皮化生(ADM)转分解和kras诱导的上皮内的肇端是必不行少的。

EGF-ERK-SOX9调控TSPAN8匆匆进转移的机制示用意

图片起源：

在本研讨中，作者证明了PDAC中TSPAN8表白的上调匆匆进了体内和体外的转移。作者发现SOX9是TSPAN8过表白对EGF刺激反馈的症结转录调控因子。短发夹RNA (short hairpin RNA, shRNA)表白SOX9完整对消了EGF处置后TSPAN8卵白和mRNA程度的加强表白。此外，人类PDAC标本的免疫组化(IHC)染色阐发确定了EGFR、SOX9和TSPAN8表白之间的相关性。在PDAC中，SOX9和TSPAN8的高表白程度与分期、预后和生活率差无关。这些发现证明了EGF-SOX9-TSPAN8旌旗灯号级联在转移进程中的作用，并强调了TSPAN8作为PDAC医治的一个有代价的医治靶点的紧张性。（ 100yiyao.com）