Commun Biol：基因C9orf72在肌萎缩性脊髓侧所软化症和额颞叶聪慧发病进程中或饰演着症结脚色

2021年7月4日 讯 /100医药网BIOON/ --肌萎缩性脊髓侧所软化症（ALS，amyotrophic lateral sclerosis）和额颞叶聪慧（FTD，fronto-temporal dementia）最罕见的遗传起因便是C9orf72基因内所产生六核苷酸的反复扩张，C9orf72基因的mRNA和卵白程度降低往往存在于ALS和FTD患者中，但C9orf72基因所编码的卵白在疾病发病进程中所饰演的脚色，今朝研讨职员并不分明。

图片起源：https://www.nature.com/articles/s42003-021-02302-y

近日，一篇颁发在国内杂志Communications Biology上题为“Reduced C9orf72 function leads to defective synaptic vesicle release and neuromuscular dysfunction in zebrafish”的研讨申报中，来自加拿年夜魁北克年夜学蒙特利尔分校等机构的迷信家们通过研讨发现，ALS或会攻打年夜脑和脊髓中的活动神经元细胞，从而招致患者瘫痪；而紧张基因C9orf72功效的缺失能够会影响患者机体活动神经元和肌肉之间的交流沟通。C9orf72的渐变是ALS产生的次要遗传起因，C9orf72基因的渐变包含六个DNA碱基(GGGGCC)的扩大，而这种扩大并不寻常，其通常从几个拷贝（安康人群机体中不超过20个）到1000多个拷贝。该基因渐变会招致部门功效丢失，并且其是40%-50%ALS遗传性病例产生的次要起因，同时还与5%-10%无家族史的病例发病无关。

文章中，研讨职员在遗传修饰的斑马鱼模子中C9orf72基因功效的丢失，他们注意到了模子所呈现的与ALS相相似的症状，包含活动阻碍、肌肉萎缩、活动神经元丢失和个别灭亡等。此外该研讨还提醒了C9orf72基因渐变所惹起的功效丢失对活动神经元和肌肉之间交流沟通的影响，这种突触功效阻碍在一切患者机体中都能察看到，并会在活动神经元灭亡之前产生。

稳定的斑马鱼C9orf72敲低品系的树立。

图片起源：Butti, Z., et al. Commun Biol 4, 792 (2021). doi：10.1038/s42003-021-02302-y

此外，研讨者还提醒了C9orf72基因对卵白质TDP-43（反式反馈性DNA联合卵白43）的作用，该卵白在ALS发病进程中也饰演着症结脚色。C9orf72基因或者会影响细胞中TDP-43卵白的定位；在年夜约97%的ALS患者中，TDP-43卵白会从患者机体细胞的细胞核中被剔除，从而在细胞质中会造成凑集物，而安康人群则在细胞核内会造成凑集物，为此研讨职员就想进一步研讨这两种卵白质之间的潜在联系关系。

基于本文研讨，今朝研讨职员开辟了一种模子来帮忙研讨职员进行医治性分子的检测，研讨者旨在寻觅一种药物来复原神经元和肌肉之间的突触连贯，这或者回招致发生一种医治性靶点来纠正TDP-43卵白的异常环境。综上，本文研讨提醒了C9orf72基因在ALS/FTD发病机制中所饰演的紧张脚色，且该基因能帮忙调理突触囊泡的开释和神经肌肉功效。（100医药网100yiyao.com）

原始出处：

Butti, Z., Pan, Y.E., Giacomotto, J. et al. . Commun Biol 4, 792 (2021). doi：10.1038/s42003-021-02302-y