24.5亿美元!辉瑞与Arvinas杀青环球单干：开辟PROTAC卵白降解剂，医治ER+乳腺癌!

PROTAC卵白降解剂（图片起源：arvinas.com）

2021年07月22日讯 /BIOON/ --（Pfizer）与Arvinas公司近日发布杀青一项环球单干，开辟和贸易化ARV-471。这是一种在研的口服PROTAC雌激素受体卵白降解剂。雌激素受体（ER）是年夜多半中众所周知的疾病驱动因素。今朝，ARV-471正在进行一项2期剂量扩大，用于医治雌激素受体阳性/人表皮成长因子受体2阴性（ER+/HER2-）的局部早期或转移性乳腺癌患者。

依据协定条目，辉瑞将向Arvinas付出6.5亿美元的预支款，以及潜在总额高达14亿美元的里程碑付款（4亿美元的监管同意里程碑付款+10亿美元的贸易里程碑付款）。另外，辉瑞将对Arvinas进行3.5亿美元的股权投资。总的单干金额到达了24亿美元。2家公司将均匀分管环球开辟本钱、贸易化用度和利润。

辉瑞学研发首席迷信官Jeff Settleman博士表现：“基于辉瑞公司在乳腺癌迷信和CDK4/6克制方面已确立的引导位置，咱们很快乐与Arvinas单干，最年夜限度天时用ARV-471，这是第一种医治乳腺癌的PROTAC，具备令人鼓励的晚期临床数据，有后劲成为HR+乳腺癌的一种新的激素医治主干疗法，从辅助医治到转移性疾病医治。这一单干关系弥补了辉瑞在乳腺癌方面的弱小研讨运动，包含咱们今朝处于晚期临床开辟阶段的多种新一代CDK克制剂。”

Arvinas是一家临床阶段的生物制药公司，致力于通过发现、开辟和贸易化降解致病卵白的疗法来改善患者的生存。Arvinas使用其专有的PROTAC 发现引擎平台（PROTAC Discovery Engine platform）来设计卵白水解靶向嵌合体（Proteolysis-Targeting Chimeras，PROTAC），或称为PROTAC 靶向卵白降解剂，这类疗法旨在应用人体本身的人造卵白处置体系来选择性、高效地降解和去除致病卵白。除了针对已验证靶点和“不行成药”靶点开辟出了弱小的PROTAC 卵白质降解剂的临床前管线外，Arvinas还有2个临床阶段名目：ARV-110用于医治转移性去势抵制前列腺癌，ARV-471医治局部早期或转移性ER+/HER2-乳腺癌。

PROTAC卵白降解剂：应用泛素-卵白酶系统统诱招致病卵白的降解（点击图片检查年夜图）

PROTAC：应用人造卵白处置体系——泛素-卵白酶系统统（UPS）诱招致病卵白的降解

人体人造卵白处置体系的一个症结构成部门是一年夜类卵白质，称为E3连贯酶，它辨认渐变和差错折叠的卵白，或不再必要的卵白，并用泛素卵白分子标志它们。这个泛素标签将目的卵白导入卵白酶体，卵白酶体是一个年夜的细胞内复合体，随后将标志的卵白降解成小的肽段。PROTAC卵白降解剂的任务原理是将一个选定的E3连贯酶与一个特定的致病卵白慎密联合，如许它就可以被泛素标志并被卵白酶体降解。卵白被降解后，PROTAC被开释持续执行其降解工作。

PROTAC介导的卵白降解与其他方式相比有多种益处：（1）可能靶向“不行成药”靶点——传统的小分子克制剂必要与靶卵白强联合，通常是与其活性部位。因为PROTAC卵白降解剂只要与靶卵白弱联合即可特同性地“标志”它，是以PROTAC降解剂可解决今朝“不行成药”的约80%。（2）多种给药路径——依据疾病和需求，开辟出可通过口服、打针、输注给药的PROTAC卵白降解剂。（3）跨越血/脑屏蔽——在临床前研讨中，Arvinas公司的PROTAC卵白降解剂已胜利穿梭血脑屏蔽，这是开辟医治神经退行性疾病药物的症结一步。（4）组织特同性靶向后劲——与其他小分子分歧，PROTAC降解剂的活性可通过招募仅在某一细胞系中表白的E3连贯酶来靶向特定组织。（5）小分子的利益-与其他一些新的方式相比，PROTAC卵白降解剂在体内散布普遍，而且可以使用众所周知的工艺制作。

ARV-471降解雌激素受体(ER)：均匀下降62%，最高可达90%（点击图片检查年夜图）

雌激素受体（ER）是激素受体（HR）阳性乳腺癌的次要驱动因素，这是最罕见的乳腺癌亚型。内排泄医治是ER+乳腺癌医治的一个支柱疗法，并被用作繁多疗法或结合疗法作为多种医治情况中的尺度照顾护士方案。Arvinas和辉瑞正在寻求开辟ARV-471，作为一种潜在的内排泄疗法。

2020年12月，来自ARV-471医治局部早期或转移性ER+/HER2-乳腺癌患者1期剂量递增的中期数据，显示了ARV-471作为一种新型口服ER靶向疗法的后劲。这项研讨入组了既往承受过多种方案（heavily pretreated）的患者，一切患者都曾承受过细胞周期卵白依赖激酶（CDK）4/6克制剂医治。虽然这些患者的疾病已进入早期且先前承受过年夜量方案医治，但截至2020年12月，中期数据标明，ARV-471可能匆匆进ER的年夜量降解，并显示出令人鼓励的临床疗效和耐受性。

今朝，ARV-471正在1期剂量递增研讨、1b期结合研讨（与CDK4/6克制剂Ibrance合用）、2期单药剂量扩大研讨（VERITAC）中评价医治转移性乳腺癌。Arvinas和Pfizer预计在2021年启动另外2个ARV-471实验，包含第二个1b期结合研讨（与依维莫司合用）和一个新辅助医治实验。2022年，Arvinas和Pfizer预计将启动转移性乳腺癌医治的3期研讨，包含与Ibrance结合医治，然后是晚期乳腺癌的症结研讨。此前，Arvinas与辉瑞在2018年发布了一项独自的研讨单干和允许协定，以应用Arvinas的PROTAC技术发现和开辟候选药物。（100医药网100yiyao.com）