p53靶点新药!eprenetapopt+阿扎胞苷医治TP53渐变型骨髓增生异常综合症(MDS)和急性髓性白血病(AML)：疗效显著!

2021年07月22日讯 /BIOON/ --Aprea Therapeutics公司近日颁布了一项2期的阳性成果，该实验正在评价eprenetapopt（APR-246）结合阿扎胞苷（AZA）用于TP53渐变型骨髓增生异常综合症（MDS）和急性髓性（AML）患者移植后维持医治的疗效和平安性。

eprenetapopt是一种小分子药物，已被证实可能将渐变和失活的卵白复原成家养型p53的构象和功效，将其从新激活，从而诱导人类癌细胞的法式性细胞灭亡。

在入组该实验的33例患者中，移植后1年的无复产生存（RFS）率为58%，中位PFS光阴为12.1个月。移植后1年的总生活（OS）率为79%，中位SO光阴为19.3个月。先前评价TP53渐变型MDS和AML患者移植后终局的多项，申报的移植后1年RFS率约为30%、中位OS光阴约为5-8个月。该项实验中，患者对eprenepopt和阿扎胞苷移植前方案的耐受性优越。

Aprea公司筹划在2021年下半年与美国讨论这项2期的数据，并冀望在将来的迷信或医学上颁布数据。实验研讨员、美国H Lee Moffitt癌症中间和研讨所Asmita Mishra表现：“eprenetapopt和阿扎胞苷用于TP53渐变型MDS和AML患者移植后维持医治的RFS和OS数据令人难以置信的兴奋。虽然移植是今朝医治TP53渐变型MDS和AML患者的独一潜在医治办法，但在今朝的医治尺度下，复发的危险仍旧很高，移植后中位OS十分无限，仅为8个月或更短。要是得到同意，将eprenetapopt和阿扎胞苷方案用于移植后维持医治能够代表一种新的医治范式，有意义地改善医治选择无限的患者的终局。”

APR-426分子构造式（图片起源：selleck.cn）

MDS是一种造血恶性肿瘤，骨髓不克不及发生足足数量的安康血细胞。年夜约30-40%的MDS患者会停顿为急性髓性白血病（AML），p53克制卵白的渐变被以为可间接招致疾病停顿。p53渐变存在于高达20%的MDS和AML患者中，并与总体预后不良相关。今朝，还没有专门针对TP53渐变型MDS或AML患者的同意疗法。

AML最罕见的成人白血病类型，在60岁及以上人群中具备最高的发病率。该病的特色是异常的、不成熟的白细胞增殖，侵害正常血细胞的天生。AML能够是新发的，也能够是继发于其他血液体系疾病的停顿，或许是因为化疗或放疗医治分歧的既往恶性所致。继发性AML的预后比新发AML更差。TP53渐变与不良总体预后相关，约20%新的AML患者、30%以上的医治相关AML患者、70-80%的简单核型患者产生TP53渐变。

p53抑癌基因是人类肿瘤中最罕见的渐变基因，约占人类肿瘤的50%。这些渐变通常与抗药物的耐药性和较差的总体生活相关，代表了癌症医治中未获得知足的严重医疗需求。

eprenetapopt作用机制

eprenetapopt（APR-246）是一种小分子，可能复原渐变型p53的活性，并诱导。eprenetapopt是一种前体药物，可能转化为活性化合物methylene quinuclidinone（MQ），这是一种Michael受体，通过半胱氨酸与渐变型p53联合并复原p53家养型构象和功效。eprenetapopt已显示出对渐变的和失活的p53卵白的从新激活，从而诱导人类癌细胞法式性灭亡。

eprenetapopt已在多种实体癌和血液癌中察看到了临床前抗肿瘤活性，包含MDS、AML和卵巢癌等。此外，eprenetapopt已察看到与传统的抗癌药物（如化疗）以及与较新的基于机制的抗癌药物和免疫学查看点克制剂都有很强的协同作用。

除临床前实验外，已实现的一项1/2期临床名目，证明eprenetapopt在TP53基因渐变的恶性血液病和实体瘤中具备优越的平安性、以及生物学和确认的临床反馈。eprenetapopt结合阿扎胞苷（AZA）一线医治TP53渐变MDS的症结3期临床实验曾经实现，但未能到达完整缓解率（ORR）次要统计学终点。eprenetapopt结合venetoclax（维奈克拉）和阿扎胞苷（AZA）一线医治TP53渐变型AML的1/2期到达了完整缓解率（CRR）次要疗效终点。今朝，eprenetapopt医治血液恶性和实体瘤的其他正在进行中。

在美国，FDA已付与eprenetapopt医治MDS的突破性药物质格（BTD）、孤儿药资历（ODD）、疾速通道资历（FTD）。此外，还付与了eprenetapopt医治AML的ODD和FTD。在欧洲，欧洲药品治理局（EMA）也付与了eprenetapopt医治MDS、AML的孤儿药资历。

除了eprenetapopt之外，Aprea公司还有一款药物APR-548，这是一种新一代小分子p53再激活剂，在TP53渐变癌细胞系中表示出高口服生物应用度，与eprenetapopt相比具备加强的效劳，而且在口服给药荷瘤小鼠后表示出克制体内成长。（100医药网100yiyao.com）