Cell：哈佛年夜学卢坤平团队提出打消肿瘤新办法，这个基因不容漠视

起源：丁香学术 2021-08-16 12:10

胰腺癌是有名的「癌症之王」，其发病病程短、好转速率快、灭亡率高，不仅化疗、靶向医治对它后果欠安，就连近年来最为炽热的免疫医治也对它一筹莫展。是以，发现一种让胰腺癌对化疗或免疫医治更敏感的办法能够可以作为胰腺癌医治的新战略。来自哈佛年夜学医学院的卢坤平传授团队在 Cell上在线颁发了题为 Targeting Pin1 renders pa

胰腺癌是有名的「癌症之王」，其发病病程短、好转速率快、灭亡率高，不仅化疗、靶向医治对它后果欠安，就连近年来最为炽热的免疫医治也对它一筹莫展。

是以，发现一种让胰腺癌对化疗或免疫医治更敏感的办法能够可以作为胰腺癌医治的新战略。

来自哈佛年夜学医学院的卢坤平传授团队在 Cell上在线颁发了题为 Targeting Pin1 renders pancreatic cancer eradicable by synergizing with immunochemotherapy 的研讨结果 。

该研讨发现靶向 Pin1 可以与化疗以及免疫医治药物发扬协同作用，根除小鼠体内的，为胰腺癌医治提供了潜在的新思绪。

本文的通信作者卢坤平传授曾在国内上起首发现一系列新的基因家族，以他团体名字别离定名为 Pin1 至 Pin3 以及 PinX1 至 PinX4，这一系列基因家族的构造和功效获得国内公认 [2]，本文的主角 Pin1 就是此中之一。

研讨内容

先前已有一些研讨标明 Pin1 具备很强的匆匆癌功效，然而，今朝尚不分明 Pin1 是否在微情况和癌症免疫医治中发扬作用。

作者通过免疫组化评价了 167 例胰腺导管癌（Pancreatic ductal adenocarcinoma， PDAC）患者肿瘤组织中 Pin1 的表白环境，成果发现 Pin1 在癌细胞中显着高表白，并与停顿正相关。

此外，在肿瘤间质的癌症相关成纤维细胞（cancer-associated fibroblasts， CAFs）中，Pin1 也显着高表白。同时，Pin1 的高表白与免疫克制型的微情况，以及胰腺癌患者的低生活率亲密相关。

那么，癌细胞和 CAFs 中高表白的 Pin1 又是通过什么机制发扬功效的呢？

先前的研讨发现，Pin1 是一种共同的脯氨酸异构酶，在各类癌症中，Pin1 的适度活化可以通过激活 60 多个癌卵白，并使 30 多个肿瘤克制因子失活，从而匆匆进的产生 [3， 4]。

研讨职员通过克制 Pin1，察看到受 Pin1 调控的多种匆匆癌卵白的表白都显着下降，癌细胞和 CAFs 排泄的 IL-6、TGF-β 等多种匆匆进肿瘤倒退的细胞因子异样也显着下降。此外，研讨职员还发现，敲除了 CAFs 中的 Pin1 后，CAFs 对成长和恶性水平倒退的匆匆进作用也消逝了。

随后，研讨职员用 Pin1 克制剂进行预处置，发现其可以加强胰腺导管癌细胞对化疗药物吉西他滨（gemcitabine， GEM）以及免疫查看点克制剂 PD-1 单抗的敏理性。

这一作用背地的机制又是怎么的呢？细胞摄取吉西他滨必要均衡型核苷转运卵白 1（ENT1）的参加，ENT1 也是吉西他滨医治反馈的标志物。后续研讨发现，通过克制 Pin1 可以显着添加 ENT1 卵白表白程度。同时，PD-1 的配体 PD-L1 的表白程度也显着升高。

接上去，研讨职员进一步探求了 Pin1 影响 ENT1 和 PD-L1 两者表白的详细机制。他们察看到，克制 Pin1 后 PDAC 细胞中 PD-L1 和 ENT1 卵白程度尽管添加，然则它们的 mRNA 程度却下降了，标明克制 Pin1 能够进步了 ENT1 和 PD-L1 卵白的稳定性。

在克制溶酶体降解通路后，PD-L1 和 ENT1 的表白显着升高，提示 Pin1 能够是通过调理溶酶体降解通路，进而对 PD-L1 和 ENT1 进行调控的。

先前研讨发现， HIP1R 卵白可以匆匆进 PD-L1 的溶酶体降解 [5]，同时 HIP1R 卵白还存在 Pin1 的潜在底物辨认位点。进一步的机制研讨发现，Pin1 能够通过作用于 HIP1R 中的 pSer929-Pro 位点来匆匆进肌动卵白联合，进而匆匆进 PD-L1 和 ENT1 的溶酶体降解进程。

为了确定 Pin1 克制剂是否可能毁坏免疫克制的肿瘤微情况，并通过与免疫化疗相联合根除原发性 PDAC ，研讨职员使用了在胰腺中产生 KrasG12D 和 R172H 渐变的 KPC 小鼠。这些小鼠表示出 PDAC 肿瘤的异质性、免疫克制的微情况、低免疫原性和胰腺癌典型的疾速停顿。

研讨职员用 Pin1 克制剂、GEM 和 PD-1 单抗（G+P）或它们的组合使用对KPC 小鼠进行医治。成果显示，G+P 既不影响免疫克制的微情况，也不添加小鼠的生活率，年夜多半小鼠在 3 个月内灭亡。

然而，Pin1 克制剂和 G+P 结合使用可以克制癌细胞的增殖，以及 CAF 的激活和增殖，毁坏了免疫克制的肿瘤微情况，添加了中杀伤性 T 细胞的浸润，并诱导 PD-L1 和 ENT1 在癌细胞中的表白。

紧张的是，Pin1 克制剂和 G+P 结合使用显着进步了生活率，60% - 70% 的小鼠在医治后至多存活了 6 个月。经尸检，幸存的小鼠肉眼无显明肿瘤，仅显微镜下可见残留肿瘤，且没有产生肝转移，标明虽然胰腺中致癌渐变体 Kras 和 p53 仍在继续表白，但正在消逝。

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