Nat Biotechnol：严重停顿!新型异源双链寡核苷酸无效跨过血脑屏蔽，有后劲医治一系列中枢神经体系疾病

起源：本站原创 2021-08-18 12:13

2021年8月18日讯/100医药网BIOON/---反义寡核苷酸（antisense oligonucleotide, ASO）疗法有能够在基因程度上改善许多神经退行性疾病，克制无害卵白质或非编码RNA的发生。在此之前，在中枢神经体系（CNS）中完成足够浓度的ASO递送和全身给药是困难的。为了降服这一阻碍。在一项新的研讨中，来自日本东京医科牙科年夜学、武田制药公司

2021年8月18日讯/BIOON/---反义寡核苷酸（antisense oligonucleotide, ASO）疗法有能够在基因程度上改善许多神经退行性疾病，克制无害卵白质或的发生。在此之前，在中枢神经体系（CNS）中完成足够浓度的ASO递送和全身给药是困难的。

为了降服这一阻碍。在一项新的研讨中，来自日本东京医科牙科年夜学、武田制药公司（Takeda Pharmaceutical）和美国Ionis制药公司（Ionis Pharmaceuticals）的研讨职员开辟出一种药物递送平台：胆固醇偶联的异源双链寡核苷酸药物通过静脉或皮下给药无效地穿过血脑屏蔽（blood–brain barrier, BBB）。相关研讨成果于2021年8月12日在线颁发在Nature Biotechnology期刊上，论文题目为“Cholesterol-functionalized DNA/RNA heteroduplexes cross the blood–brain barrier and knock down genes in the rodent CNS”。

退化使年夜脑具有了抵挡机器和分子毁伤的才能。血脑屏蔽是毛细血管内壁的内皮细胞构成的一种选择性的半浸透屏蔽；它与特定的转运卵白单干，作为血液轮回和中枢神经体系之间的抉剔的看门人，阻止包含药物在内的外来分子。

ASO是药物分子，可以在基因程度上医治疾病。它们由几十个碱基对构成，以“反义”或相反的次序分列，通过与mRNA靶标的“有义”链联合来阻止致病卵白的发生。单链ASO对中枢神经体系疾病（如脊髓性肌肉萎缩症）显示出微小的前景。然而，它们在全身给药后不克不及无效进入中枢神经体系，必要间接进行鞘内打针。这能够是风险的，特殊是对腰椎畸形或使用血液浓缩剂的患者。

这些作者比来开辟出可能在体内高效降解RNA的DNA/RNA异源双链寡核苷酸（heteroduplex oligonucleotide, HDO）技术。论文第一作者、东京医科牙科年夜学的Tetsuya Nagata解释说，“咱们发现，与胆固醇偶联的ASO（cholesterol-ASO）分歧，胆固醇偶联的HDO（cholesterol conjugated HDO, Chol-HDO）在试验植物皮下或静脉打针后能无效地达到中枢神经体系。Chol-HDO平台显示出显著的剂量依赖性靶基因表白削减，在一切中枢神经体系区域和细胞类型中的作用光阴缩短。”

胆固醇偶联的异源双链寡核苷酸在静脉或皮下给药后可更无效地跨过血脑屏蔽，到达中枢神经体系。图片来自Nature Biotechnology, 2021, doi:10.1038/s41587-021-00972-x。

此外，这些作者证明，这种无益的成果不因此牺牲血管屏蔽的完全性为价值的。他们还查询拜访了屡次打针以及皮下给药（能够是自行给药）的药代能源学。此外，这些后果在分歧的物种和靶向其他神经退行性疾病（比方1型肌养分不良症、亚历山年夜病和肌萎缩侧索软化症）的靶基因中获得了证明。

Nagata说，“全身给药的剂量较高，预计会呈现不良反馈，如血小板的轻度削减。然而，分次或皮下给药可以抢救这些。咱们也可以通过鞘内给药开端医治，迅速到达医治浓度，然后依据必要进行静脉或皮下维持给药。”

论文通信作者、东京医科牙科年夜学的Takanori Yokota宣称，“咱们的立异医治平台用于血液到年夜脑的ASO递送，能够会彻底改动对神经退行性疾病的治理。将来的研讨将有助于确定特定的分子路径，以便优化ASO药物在中枢神经体系的递送。”（100医药网 100yiyao.com）

参考材料：

Tetsuya Nagata et al. . Nature Biotechnology, 2021, doi:10.1038/s41587-021-00972-x.

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