Science子刊：顺铂和CSF1R抗体的组合使用可进步免疫疗法对肺癌的医治后果

2021年8月19日讯/BIOON/---肺癌是癌症相关灭亡的次要起因。今朝的医治办法采取免疫疗法，通常与化疗相联合，但对患者的利益仍旧很小。在一项新的临床前研讨中，来自瑞士洛桑联邦理工学院的研讨职员发现了一种新的办法可以加强免疫查看点阻断（immune checkpoint blockade, ICB）在医治肺癌时的后果。相关研讨成果颁发在2021年8月11日的Science Translational Medicine期刊上，论文题目为“Overcoming microenvironmental resistance to PD-1 blockade in genetically engineered lung cancer models”。论文通信作者为洛桑联邦理工学院的Michele De Palma传授。论文第一作者为De Palma试验室的博士后研讨员Amaia Martinez-Usatorre和De Palma试验室的博士生Ece Kadioglu。

Martinez-Usatorre说，“作为一种被同意用于肺癌医治的免疫疗法类型，ICB属于一类可以刺激CD8 T细胞攻打的药物。可怜的是，只有年夜约五分之一的肺癌患者从ICB中受害，并且耐久的反馈也很少见。”

迷信家们正试图进步ICB在肺癌中的疗效，通常是通过将ICB与其他药物相联合以间接加强CD8 T细胞的后果。但要是中没有足够的CD8 T细胞--肺癌中通常便是如许--这并不无效。

这些作者研讨了肺癌模子，该模子的肿瘤颠末基因改革，具备人类肺癌疾病中发现的渐变。Martinez-Usatorre解释说，“这些像人类肺癌一样，异样难以用现有的抗癌药物医治。”

De Palma试验室此前已发现，通过使用抗血管天生药物（anti-angiogenic drug），使肿瘤的血管对CD8 T细胞加倍开放，有能够添加乳腺肿瘤中的CD8 T细胞数目。当抗血管天生药物与ICB联合时，更多的CD8 T细胞被招募到肿瘤中。在ICB的支持下，这支强化的CD8 T细胞部队可能更好地对立。

这种新办法也曾经在患者身长进行了测试，并改善了针对某些其他癌症类型（如）的医治，它比来曾经成为一种被同意的疗法。出人意料的是，这些作者发现，这种药物组合在肺癌模子中不起作用。Martinez-Usatorre解释说，“现实上，咱们发现，当咱们将抗血管天生药物与ICB相联合时，一些肺部乃至显得成长得更快。这是一个显明的悖论......也是一个挫折。”

应用微CT扫描对肺癌结节进行成像。在这些肿瘤中，巨噬细胞支持调理性T细胞，这限定了免疫医治的后果。图片来自Science Translational Medicine, 2021, doi:10.1126/scitranslmed.abd1616。

进一步的研讨提醒了能够的祸首罪魁：除了CD8 T细胞，抗血管天生药物还匆匆进另一品种型的T细胞---称为调理性T细胞（Treg）---的招募。在安康的器官中，这两品种型的T细胞协同任务：CD8 T细胞帮忙肃清受感化的细胞，而Treg细胞维护组织，避免恒久能够产生的侵害。

Kadioglu说，“这是一个坏新闻，由于Treg细胞已知是免疫克制性的，这象征着它们可以阻遏CD8 T细胞对癌症的免疫反馈。ICB无奈区分‘好的’CD8 T细胞和‘坏的’Treg细胞。它对这两种细胞都进行了激活。更多的Treg细胞象征着更多的免疫克制作用，因而匆匆进了的成长。”

为了应答这种环境，这些细胞随后着手确定Treg细胞的弱点。他们发现，它们在中的生活取决于另一品种型的免疫细胞，即巨噬细胞。巨噬细胞带来了一个成绩，由于它们不仅帮忙Treg细胞茁壮生长，并且还以许多方式支持癌症的成长。

Martinez-Usatorre说，“当咱们阐发人类肺癌数据集时，咱们发现，巨噬细胞越多，肺部肿瘤中的Treg细胞就越多。这证明了咱们很能够取得了一些发现，咱们在试验性模子中取得的发现对人类疾病有意义。巨噬细胞和Treg细胞在肺癌中树立了一种风险的分割。为了进步ICB的疗效，咱们必要冲破这种分割。”

这些作者发现，肺部肿瘤中存在两种分歧类型的巨噬细胞，它们都有助于支持Treg细胞。为了确定在药理学上靶向它们的分子，他们对它们进行了“阐发”。一品种型的肿瘤相关巨噬细胞表白卵白质CSF1R，并必要它来生活，是以他们可能通过使用阻断CSF1R的抗体来从中打消它。但这对第二品种型的巨噬细胞不起作用，由于它不表白CSF1R，也不依赖它。然而，他们发现它对一种叫做顺铂的化疗药物很敏感，这种化疗药物通常是给肺癌患者服用的。

这种联合顺铂和CSF1R抗体的双线攻打打消了这两种巨噬细胞类型，并在肿瘤中留下很少的巨噬细胞。接着，Treg细胞也被打消了，由于它们缺乏至关紧张的巨噬细胞支持。当巨噬细胞和Treg细胞被打消后，只有“好的”CD8 T细胞仍旧存在于肿瘤中。跟着不受Treg细胞克制的CD8 T细胞数目的添加，ICB对的作用被开释进去，从而提供了显著的益处。

Martinez-Usatorre说，“咱们理论上可能诱导年夜约70%的肺部肿瘤消退。作为比拟，今朝只有15-20%的人类肺癌对ICB有反馈。是以，要是这种战略可能在患者体内进行临床转化，那将长短常有意义的。”