Journal for ImmunoTherapy of Cancer:癌症中HLA

当初人们广泛承受了肿瘤是阅历了一个克隆选择的进程，这象征着在肿瘤停顿的各个阶段呈现的肿瘤抗原很能够仅存在于肿瘤细胞的一个子集中。这个进程被以为是由继续的免疫监督所驱动，免疫监督通过打消被T细胞辨认的表白抗原的肿瘤细胞的表白来施加选择压力，雷同的选择压力也能够会选择那些通过得到人类白细胞抗原(HLA)呈递路径缺点来回避免疫检测的肿瘤细胞，从而使紧张的肿瘤抗原可能在免疫体系未检测到的细胞内继续存在。

图片起源：http://dx.doi.org/10.1136/jitc-2021-002899

HLA-I，分为经典和非经典HLA-I亚型，经典的I型HLA分子(HLA-A、HLA-B和HLA-C)的功效是将细胞抗原呈递给T细胞，这对免疫监督和癌症免疫医治至关紧张。HLA-I功效的丢失是肿瘤从免疫医治中逃逸的紧张机制，60%到90%的患者乃至在医治前就能够遭到影响，这将使他们无奈对以后一切的免疫医治办法做出反馈。而越来越多的研讨标明，非经典HLA-I分子在癌症免疫逃逸中也起着症结作用。抗原呈递路径的缺点能够由多种机制惹起，包含遗传和表观遗传变动，而功效性抗原呈递是一种难以使用尺度阐发技术进行评价的征象。研讨者思索了临床疾病中 HLA功效能够丢失的机制，评价了以后使用查看点克制剂的免疫医治办法的影响，查看了迄今为止临床实验中证实的HLA丢失对预后的影响，并提出了摸索能够的患者分层的战略。

抗原呈递机制能够存在的缺点 图片起源：http://dx.doi.org/10.1136/jitc-2021-002899

抗原呈递进程的多步调性子为转化细胞提供了多种选择，以在遗传、表观遗传、转录或转录后程度解除对立原呈递的调理，从而回避免疫监督。经典的HLA-I分子可将细胞抗原呈递给T细胞，由HLA-A、HLA-B或HLA-C基因编码的高度多态性α-重链和β-2-微球卵白(β2M)轻链构成，这为HLA-I复合物提供了稳定性。每个HLA分子都有一个缝隙，可以联合抗原衍生肽并将它们呈递给T细胞，泛素化后，细胞内卵白质被免疫卵白酶体降解，发生短肽，由与抗原加工相关的转运卵白(TAP1/TAP2)转运到内质网(ER)。糖卵白TAP联合卵白(Tapasin)与其他分子伴侣(钙网卵白、ERp57)单干，介导TAP1/2和新合成的HLA-I分子之间的互相作用，造成肽/HLA-I复合物，这些复合物被转运到细胞外表进行T细胞监督和能够的抗原特同性辨认。经典的HLA-I分子也可以被自然杀伤(NK)细胞上表白的杀伤细胞免疫球卵白样受体(KIR)辨认并克制其HLA-I自力的细胞毒功效。

经典和非经典HLA启动子区域中HLA分子温柔式调控元件的基因组定位示用意 图片起源：http://dx.doi.org/10.1136/jitc-2021-002899

最常察看到的遗传变动是位于染色体基因座6p21的HLA-ABC基因的杂合性丧失(LOH)，这会招致母本或父本HLA单倍型的丧失，重链渐变或β2M渐变招致HLA功效完整丢失。在非小细胞肺癌(NSCLC)中的产生率约为40%-54%，在结直肠癌中产生率为44%。HLA基因是人类基因组中多态性最强的基因，关于其呈递多种肽的作用至关紧张，HLA重链和抗原呈递机制(APM)启动子包括烦扰素刺激反馈元件(ISRE)区域，即烦扰素调理因子-1 (IRF1)的联合位点，在IFN-γ与IFN-γ受体1(IFNGR1)胞外域。经典HLA和其他抗原呈递路径基因的转录由两个调理模块节制，这两个模块一路提供了经典HLA-I基因表白的构成型和调理节制。非经典HLA-I分子(特殊是HLA-E和HLA-G)的调控序列略有分歧，转录因子的变异为经典和非经典HLA基因的差别表白提供了机遇。

癌细胞中经典HLA-I改动的类型 图片起源：http://dx.doi.org/10.1136/jitc-2021-002899

因为HLA基因自身或任何其他对立原加工必不行少的基因的表观遗传缄默、转录或转录后/翻译修饰招致的HLA功效丢失，通常被称为“可逆”缺点，依据这些异常是由遗传照样非遗传缺点惹起的，可以造成各类HLA-I异常癌症表型，这些缺点之间的显着差别是遗传畸变惹起的HLA-I失调无奈通过药物或烦扰素医治复原。在位点特同性渐变的环境下能够产生HLA等位基因丧失，IFN旌旗灯号通路或APM基因的任何渐变都能够招致HLA-I表白的完整丢失或下调。另一方面，HLA-I基因或APM基因的癌症特同性转录下调、表观遗传变动如甲基化或乙酰化、自噬介导的降解、压力和缺氧可招致HLA-I表白失调，然而，HLA-I可以依据缺点的详细类型使用分歧的医治办法来复原。

在年夜多半临床研讨中，独自的HLA-I表白谱仿佛不敷以成为ICI反馈胜利的无力参数，但当肿瘤PD-L1程度和TMB一路思索时，它具备预测代价。虽然癌症具备异质性，但年夜多半临床察看都是基于来自单个肿瘤部位的小活检资料，此外，尚未树立功效性HLA-I阐发办法这一现实能够招致人们对经典HLA-I丧失或非经典HLA-I上调在患者对免疫疗法反馈的真实影响方面相识不敷。（100医药网 bioon）