CDK1：盘踞旌旗灯号传导紧张位点 临床直指胰腺癌胶质瘤!

起源：新浪医药消息 2021-09-17 08:42

周期卵白依赖性激酶(CDK)，是卵白激酶家族紧张成员之一；此中，CDK1对细胞周期的调控、查看点的激活、DNA毁伤修复发扬着症结性的作用。故凭仗旌旗灯号通路的紧张位点，CDK1克制剂的开辟遭到了普遍的存眷，尤其是其临床研讨更多指向胰腺癌和胶质瘤，使得研讨者对该靶点后劲充斥神往。

紧张的细胞旌旗灯号位点

肿瘤细胞以继续决裂、增殖不受节制为特色，细胞周期卵白依赖性激酶CDK对细胞的生活具备紧张意义。人类细胞中，次要有以下几种CDK通过与响应周期卵白cyclin联合对细胞周期进行调控：1）CDK4/6通过与cyclinD联合匆匆进G1期的过程；2）CDK2通过与cyclinE联合匆匆进G1/S过渡，与cyclinA联合匆匆进复制肇端，推进S期；3）CDK1与G2/M期表白逐浙增高达到巅峰的cyclinB互相作用，从而激活细胞进入M期，并维持M期保障有丝决裂的正常进行，避免细胞提早进入G1期。

CDKs之间的功效是否存在依赖及替代性，研讨较多，尤其是CDK1 vs CDK2。实验证实，CDK1敲除小鼠是致死的，阐明CDK2不克不及替代CDK1发扬功效；但CDK2敲除小鼠可能存活，阐明CDK2的功效可以被其他CDK执行。体外研讨标明，在正常细胞中，CDK2担任匆匆进G1/S过渡和DNA复制肇端。当CDK2缺失机，CDK1可以完整补充CDK2的功效，通过与cyclinE联合匆匆进细胞进入S期，通过与cyclinA联合匆匆进DNA复制肇端。

另，CDK1在细胞周期调控方面可以完整赔偿CDK2的缺失，在其他方面的多种紧张功效则是CDK2无奈替代的，例如CDK1能通过BRCA1的磷酸化匆匆进DNA双链断裂的同源重组修复进程和细胞周期测验点激活。是以，CDK1是许多生物学进程中调控的焦点，包含细胞周期调控、DNA复制、DNA毁伤修复等，并将这些生物学进程与细胞周期过程慎密分割起来。

疾病定位：胰腺癌 胶质瘤

今朝，针关于CDK1克制剂的临床顺应症开辟，次要集中于胰腺癌和胶质瘤，尤其是胰腺癌。

胰腺癌被称为“癌中之王”，晚期困难、医治后果欠佳、病死率居高不下。胰腺组织由简单的细胞组分组成，包含胰腺腺泡细胞、导管细胞、内排泄细胞(α细胞、β细胞、δ细胞等)以及基质身分(成纤维细胞、血管内皮细胞、腻滑肌细胞、星型细胞及各类免疫细胞等)。研讨标明，胰腺组织产生癌酿成为胰腺癌组织后，细胞类型加倍简单，且基质身分占胰腺癌组织的70%，肿瘤细胞不敷30%。肿瘤细胞之间的差异以及基质身分的多样，组成了胰腺癌组织的内异质性。

胰腺癌的医治伎俩次要包含手术医治、喷射医治和化学药物医治。但此中只有15-20%的胰腺癌患者可进行手术医治，放疗和化疗关于胰腺癌的总体缓解率亦较低。另外，相较于、肺癌等其它，缺乏无效针对胰腺癌的靶向药物。

临床药物：最高III期

截止今朝，通过数据库查问，针对CDK1开辟的药物尚无种类上市，临床最高停顿为临床III期，如Rigosertib（III期）、BEY-1107（II期）、Zotiraciclib（II期）等，临床顺应症次要集中于胰腺癌和胶质瘤，具体引见如下。

Rigosertib（III期）

起首，这是一款泛靶点克制剂，由Onconova Therapeutics开辟，用于与阿扎胞苷结合医治一线高危骨髓增生异常综合征(MDS)。2009年9月，FDA付与其MDS孤儿药位置；2011年3月，付与胰腺癌孤儿药位置；2013年7月，在单药医治中启动了低危险MDS的II期实验；2018年12月，提交了踊跃的初始疗效和平安性数据；2019年12月，更新了初始疗效和平安性数据。2020年3月，Onconova公司将该药物列为低危险MDS的II期，并进一步筹划在2020年持续对目的患者人群进行临床研讨。另，开辟公司还在研讨该药物用于医治肾癌。

BEY-1107（II期）

开辟公司为Beyondbio，为CDK1克制剂，临床用于胰腺癌的医治。2018年2月，韩国食物药品监视治理局(K)同意了BEY-1107独自给药以及结合吉西他滨医治局部早期或转移性胰腺癌的I/II期实验；5月，在韩国启动I/II期实验，为一项开放标签、单中间实验（NCT03579836；BEY-2018-01）临床实验，入组为胰腺癌患者，以评价BEY-1107单药医治和与吉西他滨结合医治的最年夜耐受剂量（MTD）、药代能源学（PK）、平安性和无效性。次要终点是每个行列步队中剂量限定性毒性(DLT)的数目和I期第4周时的最年夜耐受剂量(MTD)以及II期第4周期和第6周期后的疾病节制率。预计2021年进行胰腺癌、脑癌、肺癌的III期。Beyondbio公司还在研讨用于医治脑、结肠癌、膀胱癌和肺癌的药物。

Zotiraciclib（II期）

开辟公司为Adastra Pharmaceuticals，一种口服脑穿透性多激酶克制剂，也是一种多靶点克制剂，尤其是靶向CDK1/2/5/7/9，临床指向胶质母细胞瘤和间变性星形胶质细胞的医治。2017年11月，颁布了I/II期研讨成果，该研讨评价了Zotiraciclib结合替莫唑胺医治复发性间变性星形细胞瘤和胶质母细胞瘤成人患者的疗效。患者承受zotiraciclib（第1、12、15和26天的肇端剂量200 mg po）和替莫唑胺，给药方案为剂量密集型（125mg/m2/天，7次/7次敞开；n=9）或节奏型（50mg/m2/天；n=6)28天周期，在剂量密集组中，申报的DLT为4级腹泻（n=1；在200mg zotiraciclib剂量下）和4级中性粒细胞削减症（在250mg zotiraciclib剂量下，n=1）。在节奏型组中，承受200mg zotiraciclib的患者均未呈现DLT，而承受250mg zotiraciclib的患者中有1/3的患者呈现4级淋巴细胞削减症。2018年6月，针对间变性星形细胞瘤或胶质母细胞瘤的Ib期实验启动；2019年11月，付与Zotiraciclib孤儿药资历，用于医治胶质瘤；2021年1月，实现Ib期实验并申报了踊跃数据。该种类以后已通过允许，于年夜中华区和西北亚地域用于肝细胞癌和胶质瘤的临床研讨，2019年4月于中国招募了第一名患者。