DESTINY

起源：100医药网 2021-09-23 10:23

在欧洲肿瘤外科学会全部年夜会上颁发的突破性III期头仇家DESTINY-Breast03成果支持Enhertu作为潜在新医治尺度用于既往承受过医治的患者。异样宣布于ESMO会议的II期实验DESTINY-Breast01的数据令人印象粗浅，显示承受两种或更多种HER2靶向方案后的HER2阳性患者中位总生活期为29.1个月。 在欧洲肿瘤外科学会全部年夜会上颁发的突破性III期头仇家DESTINY-Breast03成果支持Enhertu作为潜在新医治尺度用于既往承受过医治的患者。异样宣布于ESMO会议的II期实验DESTINY-Breast01的数据令人印象粗浅，显示承受两种或更多种HER2靶向方案后的HER2阳性患者中位总生活期为29.1个月。

DESTINY-Breast03头仇家III期实验的阳性成果标明，阿斯利康与第一三共单干的靶向HER2的抗体偶联药物Enhertu（trastuzumab deruxtecan，简称DS8201），显示出优于恩美曲妥珠单抗 (T-DM1)的无停顿生活期 (PFS)。恩美曲妥珠单抗为HER2靶向抗体偶联药物，今朝同意用于医治既往承受过曲妥珠单抗和紫杉烷医治的HER2阳性不行切除和/或转移性乳腺癌患者。该项成果于9月18日在欧洲肿瘤外科学会 (ESMO) 2021年会的全部年夜会上颁布。

在DESTINY-Breast03的预设中期阐发中，DS8201显示疾病停顿或灭亡危险比T-DM1下降了72% (危险比 [HR] 0.28; 95% 置信区间 [CI] 0.22-0.37; p=7.8x10-22)。DS8201和T-DM1组别离进行了15.5个月和13.9个月的随访后，通过盲法自力中央 (BICR) 评价，承受DS8201医治的患者的中位PFS未到达 (95% CI 18.5-NE)，而T-DM1为6.8个月 (95% CI 5.6-8.2)。

在研讨者评价的PFS症结主要终点中，承受DS8201医治的患者比承受T-DM1医治的PFS改善了三倍，别离是25.1个月比照7.2个月 (HR 0.26; 95% CI 0.20-0.35; p = 6.5x10-24)。在包含有稳定脑转移病史患者DS8201的症结亚组阐发中，承受DS8201医治察看到一致的PFS获益。

DS8201有改善总生活期 (OS) 的强烈趋向 (HR 0.56; 95% CI 0.36-0.86; 标称p = 0.007172)，然而该阐发尚未成熟且暂无统计学意义。简直一切承受DS8201医治的患者在1年内存活 (94.1%)，而承受T-DM1医治的患者中只有85.9%存活。

DS8201组切实其实认主观缓解率 (ORR) 是T-DM1组的两倍以上 (79.7% 对34.2%)。在承受DS8201医治的患者中察看到42 (16.1%)个完整应对 (CR) 和166 (63.6%)个部门应对 (PR)，相比之下，在承受T-DM1医治的患者中察看到23 (8.7%)个完整应对（CR）和67 (25.5%)个部门应对（PR）。

巴塞罗那国内乳腺癌中间 (IBCC) 担任人Javier Cortés博士说：“曩昔承受过HER2阳性转移性乳腺癌医治的患者通常会在不到一年的光阴内阅历疾病停顿。在DESTINY-Breast03承受DS8201医治的患者的疗效终点和症结亚组中看到的获益高度一致且显著，这让DS8201无望成为既往承受过医治的HER2阳性转移性乳腺癌患者医治的新尺度。”

阿斯利康肿瘤研发部执行副总裁Susan Galbraith表现: “这是一项突破性的结果。DESTINY-Breast03成果标明研讨职员评价DS8201的无停顿生活期进步了三倍，疾病节制率超过95%，而T-DM1为77%。此外，其平安性状况令人鼓励，本实验中无4级或5级间质性肺病变乱。这些数据史无前例，代表了HER2阳性转移性乳腺癌医治的潜在形式转变，并阐明了DS8201无望在晚期医治中改善更多患者生存。”

第一三共研发部环球担任人Ken Takeshita表现：“通过对DS8201与另外HER2靶向ADC药进行评价的晚期生活数据显示，简直一切承受DS8201医治的患者在一年后都存活，踊跃预示了这种药物将改动HER2阳性转移性乳腺癌的医治。这些具备里程碑意义的数据将成为咱们与环球卫生部分讨论的根底，以尽快将DS8201作为更无效的医治方案带给既往承受过医治的HER2阳性转移性乳腺癌患者。”

DESTINY-Breast03成果择要

DESTINY-Breast03 实验中DS8201最罕见不良变乱的平安性特征与既往临床实验一致，未发现新的平安性成绩。DS8201组最罕见的3级或更高级其余医治时呈现的不良变乱为中性粒细胞削减 (19.1%) 、血小板削减 (7.0%) 、白细胞削减 (6.6%) 和恶心 (6.6%)。

有27例 (10.5%) 由自力判决委员会确定医治相关的间质性肺病 (ILD) 或肺炎申报。年夜多半 (9.7%) 为初级别 (1级或2级)，申报2例3级 (0.8%) 变乱。未产生4级或5级ILD或肺炎变乱。

DESTINY-Breast01更新成果

在ESMO年夜会上还引见了症结的DESTINY-Breast01 II期实验的更新成果，成果显示，DS8201 (5.4 mg/kg) 在承受两种或更多种既往靶向HER2方案医治的HER2阳性转移性乳腺癌患者中持续表示出令人印象粗浅的疗效和耐久缓解。

中位随访光阴为26.5个月，在承受DS8201医治的患者中察看到应对继续添加，更新的主观缓解率为62.0%，包含一例新增的完整缓解 (7.1%)。也察看到18.2个月的中位相应继续光阴 (DoR)。

中位PFS为19.4个月。在中位随访31.1个月的OS的摸索性阐发中，在较年夜成熟度 (52%) 评价，更新的中位OS为29.1个月。

DS8201在DESTINY-Breast01中察看到的总体平安性和耐受性特征与先前察看到的一致。截至2021年3月26日的数据截止日期，有一例由自力判决委员会确定的医治相关1级ILD或肺炎的新病例。

DS8201基于DESTINY-Breast01 实验的成果，在美国、日本、欧盟和其他几个国度被同意用于医治已承受过两种或以上抗HER2医治的不行切除或转移性HER2阳性乳腺癌成人患者。

DS8201正在一项全面的临床开辟名目中进前进一步测评，以评价其在多种 HER2靶向癌症中的疗效和平安性，包含乳腺癌、胃癌、肺癌和结直肠癌。

ESMO年夜会2021时代将通过分歧的申报来展现DS8201在包含胃癌，肺癌和乳腺癌多种肿瘤类型中实验数据的劣势和深度，加强了该药物在医治HER2靶向癌症方面的转化后劲。

对于HER2阳性乳腺癌

乳腺癌是最罕见的癌症，也是环球女性癌症相关灭亡的次要起因之一1。2020年环球确诊乳腺癌病例超过200万，招致近68.5万人灭亡1。年夜约五分之一的乳腺癌患者被确诊为HER2阳性2。

HER2是一种酪氨酸激酶受体匆匆成长卵白，在多种肿瘤外表表白，包含乳腺癌、胃癌、肺癌和结直肠癌3。HER2过表白能够是HER2基因扩增的成果，通常与乳腺癌侵袭性强和不良预后相关4。

虽然使用曲妥珠单抗和紫杉类药物进行初始医治，但 HER2 阳性转移性乳腺癌患者通常照样会呈现疾病停顿5。必要更无效的医治选择来进一步延缓停顿并缩短生活期5-7。

对于DESTINY-Breast03

DESTINY-Breast03是一项环球头仇家、随机、开放标签、注册III期临床实验，旨在评价DS8201 (5.4mg/kg) 相较于T-DM1关于HER2阳性、既往承受过曲妥珠单抗和紫杉类药物医治的无奈切除和/或转移性乳腺癌患者的平安性和无效性。

DESTINY-Breast03次要疗效终点是基于盲法自力中央评价的PFS。主要疗效终点包含 OS、主观缓解率、缓解继续光阴、临床获益率、基于研讨者评价的 PFS 和平安性。

DESTINY-Breast03 在亚洲、欧洲、北美洲、年夜洋洲和南美洲的多个研讨中间招募了年夜约 500 名患者。

对于DESTINY-Breast01

DESTINY-Breast01是一项注册II期、单臂、开放标签、环球多中间、两部门实验，评价DS8201在既往承受过T-DM1医治的HER2阳性不行切除和/或转移性乳腺癌患者中的平安性和无效性。

DESTINY-Breast01实验的次要终点是主观缓解率，由ICR确定。主要目的包括缓解继续光阴、疾病节制率、临床获益率、无停顿生活期和总生活期。

DESTINY-Breast01在亚洲、欧洲和北美多地招募了253例患者。

对于DS8201

DS8201 (Trastuzumab Deruxtecan) 是一种靶向HER2的ADC。DS8201采取第一三共专有的DXd ADC技术设计，是第一三共肿瘤产物组合中的当先ADC，也是阿斯利康ADC迷信平台中最先进的名目。DS8201由人源化抗HER2单克隆抗体通过稳定的可裂解四肽连贯子与拓扑异构酶-I克制剂（喜树碱类衍生物Dxd）连贯构成。

基于DESTINY-Breast01实验的成果，DS8201（5.4mg/kg）在加拿年夜、欧盟、以色列、日本、英国和美国被同意用于医治承受过两种或两种以上抗HER2医治方案的无奈切除或转移性HER2阳性乳腺癌成年患者。

基于DESTINY-Gastric01实验的成果，DS8201（6.4mg/kg）在以色列、日本和美国被同意用于承受以曲妥珠单抗为根底医治落后展的HER2阳性局部早期或转移性胃癌或胃食管接壤处腺癌成人患者。

参考文献

1.Sung H,et al. Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries.CA Cancer J Clin. 2021; 10.3322/caac.21660.

2.Ahn S,et al. HER2 status in breast cancer: changes in guidelines and complicating factors for interpretation.J Pathol Transl Med. 2020; 54(1): 34-44.

3.Iqbal N,et al. Human Epidermal Growth Factor Receptor 2 (HER2) in Cancers: Overexpression and Therapeutic Implications.Mol Biol Int. 2014;852748.

4.Pillai R,et al. HER2 mutations in lung adenocarcinomas: A report from the Lung Cancer Mutation Consortium.Cancer. 2017;1;123(21):4099-4105.

5.Barok M,et al. Trastuzumab emtansine: mechanism of action and drug resistance.Breast Cancer Res. 2014; 16(2):209.

6.Mounsey, Let al. Changing Natural History of HER2-Positive Breast Cancer Metastatic to the Brain in the Era of New Targeted Therapies.Clin Breast Cancer. 2018; 18(1):29-37.

7.Martinez-S Sáez O,et al. Current and Future Management of HER2-Positive Metastatic Breast Cancer.JCO Oncol Pract. 2021. 10.1200/OP.21.00172.

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