研讨提醒葡萄糖转运卵白GLUT1匆匆进胶质瘤糖酵解和恶性停顿的机制

起源：生物物理研讨所 2021-10-11 12:13

葡萄糖是人体细胞次要的供能物资，哺乳植物细胞通过糖酵解代谢通路将1分子葡萄糖转化为2分子丙酮酸并天生2分子ATP供细胞使用，随后丙酮酸被转运至线粒体，在线粒体基质中丙酮酸通过三羧酸轮回以及偶联的电子通报链转化为二氧化碳和水，并发生年夜量ATP分子。此外，在胞浆中丙酮酸在乳酸脱氢酶的催化下转化为乳酸并扫除胞外。有假说以为，安康细胞依靠线粒

葡萄糖是人体细胞次要的供能物资，哺乳植物细胞通过糖酵解代谢通路将1分子葡萄糖转化为2分子丙酮酸并天生2分子ATP供细胞使用，随后丙酮酸被转运至线粒体，在线粒体基质中丙酮酸通过三羧酸轮回以及偶联的电子通报链转化为二氧化碳和水，并发生年夜量ATP分子。此外，在胞浆中丙酮酸在乳酸脱氢酶的催化下转化为乳酸并扫除胞外。有假说以为，安康细胞依靠线粒体中的三羧酸轮回路径发生ATP为本身供能，而肿瘤细胞即便在氧气短缺的前提下仍旧只使用产能效率绝对较低糖酵解为本身供能，此征象称为Warburg效应。今朝年夜量研讨支持Warburg效应是招致肿瘤细胞疾速增殖、转移以及得到耐药性的起因之一。葡萄糖依赖膜转运卵白介导的跨膜扩散进入细胞，葡萄糖膜转运卵白家族成员数目超过10个，此中GLUT1在人体组织器官中普遍表白，是次要的葡萄糖跨膜转运卵白。恶性肿瘤的有氧糖酵解异常沉闷，耗费年夜量的葡萄糖，坚持葡萄糖的高效跨膜运输是维持恶性细胞疾速增殖的需要前提。

卵白S-棕榈酰化修饰产生在半胱氨酸残基，由棕榈酸末尾羧基与半胱氨酸的巯基连贯而成，有研讨标明在中该反馈由酰基转移酶催化实现。今朝已发当初哺乳植物细胞中表白的酰基转移酶有23种，次要的生物学功效是调控胞内卵白的膜定位、跨膜卵白的胞内转运、卵白之间互相联合以及卵白稳定性。棕榈酸作为长链脂肪酸具备亲脂个性，可能嵌入真核细胞的磷脂双层膜，招致携带棕榈酰化修饰的卵白分子更容易锚定在细胞膜，该个性决议了棕榈酰化修饰对依赖于外膜定位发扬功效的卵白分子（如养分物资/代谢产品的膜转运卵白、成长因子受体卵白和G卵白偶联受体卵白）具备调控作用。

10月7日，中国迷信院生物物理研讨所研讨员李新建研讨团队在Nature Communications上，在线颁发了题为DHHC9-mediated GLUT1 S-palmitoylation promotes glioblastoma glycolysis and tumorigenesis 的研讨论文。研讨提醒出葡萄糖转运卵白GLUT1的半胱氨酸207位点携带棕榈酰化修饰，将该位点（Cys207）渐变为丝氨酸能毁坏GLUT1的质膜定位，阐明GLUT1的质膜定位依赖于Cys207棕榈酰化修饰。进一步的分子机制研讨发现，DHHC9是担任GLUT1棕榈酰化修饰的酰基转移酶，敲除DHHC9可能打消GLUT1棕榈酰化修饰，进而毁坏GLUT1的质膜定位。恶性胶质瘤依赖DHHC9介导的GLUT1棕榈酰化修饰维持高程度的葡萄糖摄入才能、糖酵解才能、克隆造成才能以及裸鼠移植瘤的细胞增殖才能。与正常的星型胶质细胞比拟，胶质瘤细胞更依赖于DHHC9介导的GLUT1棕榈酰化修饰维持高程度的葡萄糖摄入才能，提示DHHC9-GLUT1旌旗灯号轴是胶质瘤的代谢弱点，设计特同性靶向DHHC9的小分子克制剂无望完成特同性靶向胶质瘤。此外，通过对胶质瘤手术切除组织标本的免疫组化染色，研讨还发现DHHC9的卵白表白程度与GLUT1的质膜定位呈正相关性，而且DHHC9的高表白和GLUT1的质膜定位均是胶质瘤病人的不良预后指标。(100yiyao.com）

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