无需肾移植!Nature子刊：迷信家通过逆转小鼠多囊肾病提醒肾脏的可塑性

起源：生物摸索 2021-10-20 12:26

多囊肾，即正常肾组织被有数小囊所取代，外形似一串葡萄。可分为4型：①常染色体隐性多囊肾；②肾发育不良；③常染色体显性多囊肾；④尿道梗阻多囊肾。此中常染色体显性多囊肾又称成人型多囊肾（ADPKD），发病率为1/500～1000。临床特征包含充斥液体的囊肿的成长，使肾脏变形和扩展，并引发炎症和纤维化等继发性进程，这招致年夜多半患

多囊肾，即正常肾组织被有数小囊所取代，外形似一串葡萄。可分为4型：①常染色体隐性多囊肾；②肾发育不良；③常染色体显性多囊肾；④尿道梗阻多囊肾。此中常染色体显性多囊肾又称成人型多囊肾（ADPKD），发病率为1/500～1000。临床特征包含充斥液体的囊肿的成长，使肾脏变形和扩展，并引发炎症和纤维化等继发性进程，这招致年夜多半患者呈现肾功效衰竭。

现已证明，ADPKD是一种罕见的性疾病，次要由PKD1和PKD2渐变惹起，PKD1和PKD2别离编码polycsytin-1 (PC1)和polycytin -2 (PC2)。在ADPKD中，当肾小管细胞因体细胞"大众二次袭击公众渐变而招致PKD1或PKD2有效时，囊肿就开端造成。随后囊肿停顿，通过肾小管细胞形态、增殖和排泄的变动重塑器官使肾脏呈现炎症和纤维化。今朝基于同源基因Pkd1或Pkd2的小鼠模子有助于懂得ADPKD的体内机制，并已用于临床前评价医治。但减缓囊肿停顿并不是短暂之计，是否能在体内心理程度上完成致病PKD基因功效性再表白的逆转才是基本之策。

美国耶鲁年夜学StefanSomlo研讨小组在《自然—学》杂志上在线颁发了一篇题目为“Renal plasticity revealed through reversal of polycystic kidneydisease in mice”的文章，研讨通过逆转小鼠的多囊肾疾病提醒肾脏的可塑性。

为了确定ADPKD是否可以通过在体内心理程度上致病Pkd基因的功效性再表白逆转这个成绩，研讨团队开辟了一种Pkd2失活和随后再激活的小鼠模子，来检测Pkd2间断失活后再激活对肾脏构造和功效的影响。试验标明，当诱导Pkd2失活后，小鼠未表白Pkd2编码的PC2-HA卵白，而且小鼠在16周龄时肾脏分量：体重(KW：BW)比、矢状横截面囊性面积百分比(囊性指数，CI)和血尿素氮(BUN)显着添加。而在激活Pkd2后，在整个肾脏中可察看到PC2-HA的表白，从13周开端从新表白PC2-HA的小鼠也具备正常的KW：BW比率、CI和BUN。此外，研讨职员采取MRI技术对模子小鼠的PC2-HA表白进行了体内监测，发现PC2-HA的缺失和再表白前后肾脏的组织学和体积均有显明的分歧。

随后，研讨职员对囊肿中Pkd2活化后的征象进行了深化的机制研讨。研讨标明，PC2-HA的再表白可使肾单元逐步复原立方构造，并逆转管腔扩张，标明肾脏可塑性的产生可通过调理小管及其构成细胞的构造来完成。而在PC2激活后的疾速组织重塑中，自噬也发扬了作用，同时PC2-HA的再表白招致ADPKD囊肿内壁细胞增殖的疾速和完整逆转，而这种细胞增殖作用能够与Cyclin-D1相关（Cyclin-D1的功效是匆匆进细胞增殖）。

末了，研讨团队阐发了PC2再表白后对炎症、肾脏小管间质纤维化的影响，发现炎症、细胞外基质堆积和肌成纤维细胞激活的添加可以被胜利逆转，并且肾脏变得更小。而且检测了PC2再激活在ADPKD更早期的小鼠中的作用，发现小鼠肾脏年夜小和CI可以复原正常，但BUN没有复原到正常，这能够是由于潜在的瘢痕、纤维化和肾元散失是不行逆的。

总之，研讨职员构建了一个小鼠模子，发现Pkd基因在囊性肾脏中的从新表白可招致ADPKD的疾速逆转。囊肿细胞增殖削减，自噬作用被激活，由鳞状细胞内衬的管腔扩展的囊肿小管复原到由立方体细胞内衬的正常管腔。可以从中获得论断是，ADPKD的表型特征是可逆的，肾脏有一种意想不到的可塑性才能，至多部门受ADPKD基因功效节制。(100yiyao.com）

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