研讨提醒动脉粥样软化产生新机制

起源：中山医学院 2021-10-21 22:24

近日，中山年夜学中山医学院梁思佳副传授、周家国传授和中山年夜学从属第一病院区景松传授团队单干在巨噬细胞泡沫化和动脉粥样软化研讨中取得停顿。该研讨成果颁发在血汗管研讨权势巨子期刊European Heart Journal上。该研讨提醒了巨噬细胞NFATc3（活化T细胞核因子c3）通过上调miRNA-204克制动脉粥样软化造成的作用机理，发现胞浆miRNA-204-5

近日，中山年夜学中山医学院梁思佳副传授、周家国传授和中山年夜学从属第一病院区景松传授团队单干在巨噬细胞泡沫化和动脉粥样软化研讨中取得停顿。该研讨成果颁发在血汗管研讨权势巨子期刊European Heart Journal上。该研讨提醒了巨噬细胞NFATc3（活化T细胞核因子c3）通过上调-204克制动脉粥样软化造成的作用机理，发现胞浆miRNA-204-5p靶向克制SR-A，胞核miRNA-204-3p靶向克制CD36，两者独特克制巨噬细胞泡沫化和动脉粥样软化。 动脉粥样软化是一种炎症反馈启动的脂质堆积性疾病，是多种心脑血管疾病的独特病理根底，由其所致的脑卒中，冠芥蒂及等心脑血管变乱重大危害人类安康。深化探讨动脉粥样软化发病机制，寻觅新防治靶点，对医治动脉粥样软化性心脑血管疾病具备紧张的迷信意义和代价。 该研讨发现动脉粥样软化斑块中巨噬细胞核中NFATc3表白下降。同时，轮回外周血单核细胞中的 NFATc3 程度与动脉粥样软化患者的疾病重大水平呈负相关。通过在体植物试验发现，巨噬细胞特同性敲除NFATc3可匆匆进动脉粥样软化倒退，过表白NFATc3则克制动脉粥样软化造成，但并不影响血脂程度。机制阐发发现NFATc3次要通过克制清道夫受体SR-A和CD36的表白，进而克制巨噬细胞的脂质堆积和泡沫化。乏味的是，NFATc3作为转录因子并不间接与SR-A和CD36基因启动子区联合调控其表白。鉴于miRNA能克制靶基因的表白，研讨者推测NFATc3能够通过调控miRNA表白克制SR-A和CD36的程度。通过多组学综合阐发发现NFATc3可能显明上调miR-204-5p和miR-204-3p的表白。通过荧光素酶试验和启动子序列缺属实验阐发检测到NFATc3联合在miR-204基因退化激进位点下游-1.5 kb处，并靶向调理miR-204的转录，且miR-204能克制巨噬细胞的脂质堆积和泡沫化。 pre-miR-204颠末剪切能造成miR-204-3p和miR-204-5p两个成熟体，一方面，miR-204-5p通过经典路径在胞浆靶向SR-A 3’-UTR克制SR-A的表白。另一方面，通过ChIP-seq/ChIP-PCR/RIP等技术发现miR-204-3p在细胞核通过克制Ago2卵白和组卵白H3K27ac、H3K4me3在CD36启动子上的富集从而参加CD36的转录调控。该研讨还应用Crispr/cas9基因编纂技术渐变NFATc3在miR-204启动子上的联合位点，再次证明miR-204介导了NFATc3关于SR-A和CD36的克制作用。此外，在体植物试验证实巨噬细胞过表白miR-204-5p和miR-204-3p能显明克制NFATc3敲除对动脉粥样软化的匆匆进作用。 该研讨初次提供了巨噬细胞 NFATc3 是动脉粥样软化紧张克制分子的间接证据，标明 NFATc3/miR-204轴是医治动脉粥样软化的新靶点。此外，今朝临床上罕用的免疫克制剂环孢素A和他克莫司通过特同性克制 Calcineurin-NFAT通路活化，从而克制后的免疫排挤反馈。但免疫克制剂恒久利用后产生动脉粥样软化障碍了该类药物的临床利用，该研讨成果标明，克制Calcineurin-NFAT 旌旗灯号能够是该类免疫克制剂致动脉粥样软化作用的分子根底。(100yiyao.com）

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