Science Advances：提醒基因组“无用”序列稳定染色质三维构造及细胞稳态机制

起源：北年夜 2021-11-10 08:19

人类基因组中的非编码序列在多种生物学进程中发扬着至关紧张的作用，如非编码RNA、启动子、加强子和转座子等。作为在基因组中占比约98%的非编码区域，仍有年夜量是功效未知的，这些曾被以为是基因组中“渣滓”的区域，已被逐步证明存在紧张功效。基因组的三维构造会影响基因的转录调控或其他细胞性命运动，然而，除了研讨较多的加强子-启动子成环所造成的三

人类基因组中的非编码序列在多种生物学进程中发扬着至关紧张的作用，如、启动子、加强子和转座子等。作为在基因组中占比约98%的非编码区域，仍有年夜量是功效未知的，这些曾被以为是基因组中“渣滓”的区域，已被逐步证明存在紧张功效。基因组的三维构造会影响基因的转录调控或其他细胞性命运动，然而，除了研讨较多的加强子-启动子成环所造成的三维构造在调控基因表白上的作用外，其他年夜量非编码序列在造成和维持正确三维染色质构造上是否具备潜在功效，在今朝的研讨中是被漠视的一个偏向。之前有研讨标明，改动非编码序列可能改动染色质构造，如切除一些拓扑构造相关构造域（TAD）的界限序列可能招致异常的基因表白，诱发疾病发生。除了TAD界限序列这一特别类型，非编码序列在构造上的紧张性今朝还没有体系性的研讨，尤其是一些与TAD有关、无任何表观旌旗灯号或功效元件正文的区域。

加州年夜学圣地亚哥分校（UCSD）王巍课题组与北京年夜学魏文胜传授课题组在Science Advances上结合颁发了题为“Noncoding loci without epigenomic signals canbe essential for maintaining global chromatinorganization and cell viability”的研讨论文，该研讨基于阐发获得的可能造成年夜量三维互作的非编码区域hub，通过CRISPR/Cas9体系对非编码hub位点进行靶向片断删除进而进行高通量功效性挑选，发现了一些不包括任何表观标志的位点可能显着影响细胞成长和存活，并关于稳定全局染色质构造至关紧张。

该研讨基于起源于7团体类正常细胞系和癌细胞系中的5-kb分辩率的Hi-C数据（Rao et al. Cell2014），将此中显着的染色体内互尴尬刁难整合为片断互作网络，发现了此中与维持染色体三维构造至关紧张的互作中间位点hub。这些位点凑集于区域，染色质开放性较低，且与已正文位点（包含卵白编码基因和等）重合性较少（图1A-B）。为了探求hub位点是否关于稳定染色质构造具备紧张作用，该研讨基于试验室树立的CRISPR/Cas9体系介导的pgRNA片断删除战略（Zhuetal. Nature Biotechnology 2016），在K562细胞中对此中960个非编码hub位点进行高通量功效性挑选，发现了35个影响细胞存活或增殖的紧张功效区（图1C）。此中，hub_22_7（chr22：17，325，000-17，330，000， hg19）位点的切除可能在K562细胞系中招致显着的细胞灭亡或细胞成长克制，而不影响其他多种癌细胞（图1D）。

挑选获得的hub位点不与任何卵白编码基因、和TAD有堆叠，此中77.1%（27/35）无任何组卵白修饰或转录因子联合位点，包含hub_22_7位点（图2A）。相比于切除基因组平安位点AAVS1，Hi-C阐发标明该位点的切除会在多个染色体上发生年夜范畴染色质构造的变动。单细胞测序进一步发现，该hub位点的切除会激活一系列相关基因的表白，改动统一染色体上远端区域多个与细胞存活相关基因如THOC5的表白，联合Hi-C数据发现其加强子与启动子的互作产生毁坏（图2B-D）。由此标明，hub位点的毁坏所诱导发生的染色质构造改动可能影响远端基因的转录调控，进而影响细胞功效。该研讨初次提醒了无任何表观旌旗灯号的非编码位点可能稳定染色质三维构造并维持细胞存活，通过对这类hub位点的发现、挑选与功效解析，将进一步丰厚对基因组非编码区域的功效论述以及提醒其在维持三维基因组构造中的紧张作用。(100yiyao.com）

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