高血压立异疗法!Alnylam颁布RNAi药物zilebesiran临床数据：6月皮下打针一次，强效平安下降血压!

高血压（图片起源：theheartclinicaundh.com）

2021年11月16日讯 /BIOON/ --Alnylam是一家行业当先的RNAi医治公司。近日，该公司在美国心脏病学会（AHA）迷信上颁布了RNAi药物zilebesiran（ALN-AGT）1期研讨的阳性成果。zilebesiran是一种靶向血管重要素原（AGT）的皮下打针RNAi药物，今朝正被开辟用于医治。

AGT是肾素-血管重要素-醛固酮体系（RAAS）中最下游的前体，RAAS是一个级联反馈，在血压（BP）调理中发扬作用，其克制具备公认的抗作用。zilebesiran可克制肝脏中AGT的合成，能够招致AGT卵白的继续下降，终极招致血管膨胀剂血管重要素（Ang）II的继续下降。zilebesiran应用Alnylam的加强稳定化学plus（ESC+）GalNAc共轭技术，使皮下给药具备更高的选择性和普遍的医治指数。

成果显示，单剂量zilebesiran医治可在6个月内继续下降血清血管重要素原（AGT）和血压，支持每季度一次以及潜在的每半年一次给药频率。在zilebesiran峰值药效学效应下对低盐摄入的血压反馈与加强药理学一致，未申报任何低血压不良变乱。zilebesiran与厄贝沙坦（irbesartan，一种口服肾素-血管重要素-醛固酮体系克制剂[RAASi]）结合利用使血压进一步下降，无肾毒性旌旗灯号。zilebesiran总体耐受性优越，无医治相关重大不良变乱或研讨加入，支持对其持续开辟。

zilebesiran作用机制

该研讨中，84例患者被随机分派进入单剂量递增行列步队（最年夜剂量800mg；N=12/剂量行列步队；zilebesiran:抚慰剂=2:1）。截至2021年5月28日数据截止日期，承受单剂量zilebesiran≥100mg的患者，从第3周开端血清AGT下降≥90%，而且继续到第12周。

在800mg剂量行列步队中，血清AGT下降＞90%在6个月时代维持。通过动静血压监测（ABPM）评价，在AGT基因敲除的同时察看到血压（BP）的剂量依赖性下降。在承受单剂量zilebesiran≥200mg医治后，在第8周察看到24小时膨胀压（SBP）均匀下降＞10 mm Hg（毫米汞柱），而且在6个月内坚持有临床意义的血压降低。在承受单剂量zilebesiran 800mg医治后，在第6个月察看到24小时膨胀压（SBP）均匀下降＞20 mm Hg。承受单剂量zilebesiran≥200mg医治的患者，在6个月时代白昼和夜间膨胀压（SBP）继续降低，舒张压（DBP）也有相似的改善，这提供了晚期证据，标明zilebesiran可能在较永劫间内完成强效血压节制的后劲。（成果详见：。）

单剂量zilebesiran医治在6个月时代继续下降AGT和血压（点击图片检查年夜图）

正在进行的这项1期研讨的其他部门，评价了zilebesiran在低盐摄入时代或与口服RAASi厄贝沙坦结合使用时的平安性和耐受性。在节制盐饮食行列步队中，12例患者以2:1的比例随机承受800mg zilebesiran或抚慰剂，通过为期2周的低盐/高盐饮食子协定节制盐摄入量，以评价zilebesiran在因低盐饮食惹起的钠散失招致容量耗费时代的耐受性。

正如预期的那样，一切低盐饮食患者在没有zilebesiran医治的环境下，察看到24小时均匀SBP/DBP下降，在转换为高盐饮食后逆转。当以zilebesiran医治为配景进行评价时，低盐饮食惹起的血压变动比抚慰剂组更为粗浅，这与强化药理学一致。在低盐饮食时代承受zilebesiran医治的患者中没有产生低血压变乱。高盐饮食显示出可调理zilebesiran降压后果，这提供了晚期证据，证实这种尺度干涉可用于医治潜在的低血压不良变乱。

在zilebesiran附加（add-on）行列步队中，10例承受单剂量开放标签800mg zilebesiran的患者，持续承受口服厄贝沙坦300mg为期2周。与厄贝沙坦结合用药可使24小时均匀SBP/DBP再下降6.4/3.2 mm Hg，血清肌酐或钾无显明临床变动。（成果详见：）

低盐 高盐饮食及厄贝沙坦联用后果（点击图片检查年夜图）

在1期研讨的分歧行列步队中，zilebesiran被证实具备优越的耐受性、可承受的平安性，支持其继续开辟。在单剂量递增研讨中，年夜多半不良变乱（AE）的重大水平为轻度或中度，无需干涉即可解决，最罕见的不良变乱包含承受zilebesiran医治的56例患者中有5例（8.9%）呈现轻细和长久的打针部位反馈。在低盐行列步队和厄贝沙坦行列步队中，一切不良变乱的重大水平均较轻，没有与低血压变乱相关的不良变乱。在一切行列步队中，没有医治相关的重大不良变乱或血清ALT、血清肌酐或血清钾的临床显著升高，也没有患者因低血压而必要干涉。

Alnylam临床开辟高级副总裁Weinong Guo医学博士：“是天下范畴心坎血管疾病的首要病因，包含心脏病发生发火、卒中和慢性肾脏病，也是招致过早灭亡的次要危险因素。虽然有多种抗高血压疗法，但高血压和血压节制欠安的发病率在将来数年内预计将添加。患者保持逐日口服抗高血压药物仍旧是一个挑战，必要开辟新的医治办法，通过较低的给药频率来进步患者的允从性，并帮忙患者完成强效血压节制。咱们信任，在AHA迷信会议上申报的初步疗效和平安性研讨成果支持了在更年夜规模的临床研讨中对zilebesiran进一步评价，包含2项KARDIA 2期研讨，这2项研讨正评价zilebesiran作为繁多疗法，以及与尺度照顾护士抗高血压药物同时用药。”（100医药网100yiyao.com）