《迷信》子刊：环球首个γδ T细胞抗体药物临床数据宣布，新的免疫疗法行将诞生

起源：奇点糕 2021-11-18 07:56

提起肿瘤免疫医治，名望最响的莫过于免疫查看点克制剂（ICB）医治了，今朝抗PD-1/PD-L1/CTLA-4抗体的各种免疫医治层出不穷，实质下去说，它们都是愿望可能激活肿瘤组织中处于“耗竭”状态的CD8+T细胞，从而进步免疫细胞对的杀伤效应。

然而，事实老是骨感的，今朝ICB免疫医治在好多中的后果仍差能人意，这也匆匆使迷信家们不时寻觅其他免疫细胞相关的医治靶点。

此中，γδT细胞是一类特别的免疫细胞，在固有免疫和顺应性免疫中均发扬一定的功效，同时在肿瘤产生倒退中也起侧重要的免疫监督作用[1]。而Vγ9Vδ2T细胞是人类及其他灵长类植物外周血中γδT细胞的次要亚型[2]，基于此，Vγ9Vδ2T细胞在抗免疫进程中的作用也逐步惹起迷信家们的存眷。

近日，来自法国Imcheck研讨所的Aude De Gassart传授团队，在《迷信转化医学》上颁发了最新研讨结果，他们研发了一种新型的人源化抗嗜乳脂卵白3A（BTN3A）单克隆抗体ICT01，该抗体可特同性地激活Vγ9Vδ2T细胞，进而对多种肿瘤细胞发生杀伤作用。此外，研讨也颁布了对于ICT01的首个1/2a期临床研讨的初步数据，提醒ICT01在停顿期中患者医治中的潜在临床代价[3]。

以往研讨曾经证明了γδT细胞在肿瘤免疫中的紧张位置，有年夜规模临床研讨显示γδ肿瘤浸润淋巴细胞（γδ TILs）是改善肿瘤总生活期（OS）及预后最紧张的淋巴细胞亚群，乃至超过了CD8+ T细胞[4]。而迷信家们对针对Vγ9Vδ2T细胞的免疫疗法也进行了不时摸索，但今朝的一些研讨结果在临床医治中的后果仍不睬想。基于此，研讨者们针对Vγ9Vδ2T细胞的免疫医治展开了进一步研讨。

在或病毒刺激细胞及细胞恶变进程中，细胞内磷酸化抗原（pAgs）会逐步累积，而pAgs可通过与BTN3A相联合而激活Vγ9Vδ2T细胞，发扬免疫杀伤作用[5]。BTN3A属于B7家族中的一类质膜受体，今朝在灵长类植物中发现共表白3种同型异构体（BTN3A1、BTN3A2 和 BTN3A3），而在啮齿类植物中不表白。

后期研讨已开辟了多种BTN3A抗体，如鼠源性抗体7.2及20.1等，可特同性激活Vγ9Vδ2T细胞，从而辨认并肃清多种细胞[5， 6]。研讨者们在此根底上遭到启迪，开辟出了一种新型的人源化抗 BTN3A 单克隆抗体，即ICT01。

ICT01的可变区由鼠源性抗体7.2的亲本克隆改革而来，可辨认BTN3A1的IgV构造域上远膜真个一个抗原表位，该表位包含了抗体20.1的联合位点（图1A）。研讨者通过外表等离子体共振（SPR）及生物层干预丈量法（BLI）证明了ICT01对BTN3A的高度亲和力，ELISA试验标明ICT01对Daudi细胞的中位无效浓度（EC50）为2.77 μg/ml（图1B-C）。此外，ICT01可与BTN3A的3种同型异构体均产生特同性联合，且联合水平呈浓度依赖性（图1D）。

随后，研讨者以ICT01干涉Daudi细胞后，发现ICT01可诱导Vγ9Vδ2T细胞脱颗粒，且该进程呈浓度依赖性（EC50为0.1μg/ml）（图2A），而BTN3A的游离受体百分比与Vγ9Vδ2T细胞脱颗粒的比例也呈显明相关（图2B-C），提示ICT01通过联合BTN3A受体而激活Vγ9Vδ2T细胞的功效。此外，研讨者们通过基因敲除及转染等技术，证明ICT01通过联合BTN3A/BTN2A而激活Vγ9Vδ2T细胞，且不依赖于pAgs的B30.2构造域。

接上去，研讨者们从安康受试者的血液中提取外周血单个核细胞（PBMCs），再予以ICT01干涉，检测其对免疫细胞、细胞因子及驱化分子的影响。成果发现ICT01可浓度依赖性地上调CD69+Vγ9Vδ2T细胞占比（图2D），而对CD4+及CD8+ αβT细胞、 NK细胞、单核细胞均无影响。此外，ICT01干涉48小时后，PBMCs上清中的IFNγ及TNFα均显明升高（P 0.001），此外IL-8、IL-1β、MCP-1也有所升高（P 0.05）（图2E）。以上标明ICT01可特同性激活Vγ9Vδ2T细胞，并匆匆进匆匆炎细胞因子的发生。

随后，研讨者们进一步探求ICT01激活的Vγ9Vδ2T细胞对细胞的杀伤才能。在包括细胞HL60在内的14种分歧肿瘤细胞的体外试验中，均证明了ICT01干涉后，Vγ9Vδ2T细胞的激活可造成对肿瘤细胞弱小的杀伤才能，且该杀伤进程依赖于BTN3A的表白（图3A-B）。此外，在年夜肠癌类器官3D模子中，ICT01诱导的Vγ9Vδ2T细胞对细胞的杀伤作用异样显着（图3E-F）。

而以ICT01干涉非肿瘤性人类脐静脉内皮细胞（HUVEC）时，虽然检测到了Vγ9Vδ2T细胞的数目添加，但HUVEC细胞的存活率并未遭到影响，标明ICT01诱导的Vγ9Vδ2T细胞的活化可特同性杀伤细胞，而对正常细胞的存活无显明影响（图3G）。