Nature：应用CRISPR挑选提醒T细胞的养分物感应机制，提供了一种新的医治视角

起源：本站原创 2021-11-22 16:45

在一项新的研讨中，来自美国圣犹年夜儿童研讨病院的研讨职员鉴定出组成调理性T细胞（Treg）养分物感应机制的生物开关。辨认这些酶组分（即生物开关）仅是绘制和懂得T细胞调理网络中养分物感应机制的开端。

2021年11月22日讯/BIOON/---激活免疫体系与感化或癌症作奋斗，不仅仅取决于检测到威逼。免疫体系还必需检测它的细胞是否有足够的养分物来匆匆进免疫反馈。

在一项新的研讨中，来自美国圣犹年夜儿童研讨病院的研讨职员鉴定出组成调理性T细胞（Treg）养分物感应机制的生物开关。辨认这些酶组分（即生物开关）仅是绘制和懂得T细胞调理网络中养分物感应机制的开端。相关研讨成果于2021年11月18日在线颁发在Nature期刊上，论文题目为“CRISPR screens unveil signal hubs for nutrient licensing of T cell immunity”。

论文通信作者、圣犹年夜儿童研讨病院系的Hongbo Chi博士说，“这些研讨成果将为开辟对立感化和加强癌症免疫疗法的免疫反馈的医治办法提供新的靶标。”这些发现也能够有助于开辟更无效的疫苗。

mTORC1和免疫调理

mTORC1是细胞养分物感应机制中的一个症结酶开关。在这项新的研讨中，这些作者试图确定将mTORC1与免疫体系功效分割起来的调理因子。他们使用全基因组CRISPR挑选来确定Treg细胞中编码这些调理因子的基因。这个进程就像从一堆分歧的拼图中挑出症结的拼图块。他们应用CRISPR技术靶向小鼠基因组中年夜约2万个基因中的每一个，挑选了在上调或下调mTORC1活性的前提下被激活的Treg细胞。他们随后确定了几十个激活或失活mTORC1的基因。这些发现包含一些曩昔未知的调理因子。

SEC31A被确定为通过与GATOR2组分SEC13互相作用来匆匆进mTORC1的激活，从而让它不受SKP1依赖的卵白酶体降解的影响。是以，SEC31A的缺失会侵害小鼠的T细胞激活和Treg细胞的克制功效。此外，SWI/SNF复合物限定了氨基酸传感卵白CASTOR1的表白，从而加强了mTORC1的激活。

再者，这些作者提醒了CCDC101相关SAGA复合物是mTORC1的无效克制剂，它限定了葡萄糖和氨基酸转运卵白的表白，并在体内维持T细胞的静止状态。小鼠Treg细胞中Ccdc101的特同性缺失招致炎症不受节制，但加强了抗免疫力。

为了发现这些基因所编码的卵白若何融入这种T细胞调理网络，这些作者使用了年夜型卵白数据库来追踪这些卵白在细胞中的互相作用环境。这个进程就像弄分明拼图块是若何组合在一路的。他们应用卵白-卵白互相作用数据来确定功效“模块”，这些模块组成了参加T细胞中mTORC1养分物感应的调理网络。

只是开端

对这些调理因子若何融入T细胞养分物感应调控网络的发现只是一个开端。Chi说，“在这篇论文中，咱们只存眷了几种次要的分子通路，然则咱们确定了几百个候选卵白，以是还有好多有待研讨。”

两轮混合CRISPR挑选以辨认新的养分物和mTORC1旌旗灯号调理因子，图片来自Nature, 2021, doi:10.1038/s41586-021-04109-7。

跟着T细胞的养分物感应机制的全面呈现，它将提供紧张的新医治机遇。Chi弥补说，“咱们曾经展现了mTORC1若何被调理来支持T细胞激活以便对立感化。相识若何把持这种通路有后劲医治感化和加强疫苗疗效。”

Treg细胞在使回避免疫体系方面也发扬着作用。是以，靶向mTORC1养分物感应通路有后劲在癌症免疫疗法中调理Treg细胞的功效。

对双向代谢旌旗灯号通报的支持

这些研讨成果支持并扩大了免疫反馈中的一个观点：双向代谢旌旗灯号通报（bidirectional metabolic signaling）。免疫体系对内部旌旗灯号（比方从饮食或入侵的微生物中发生的旌旗灯号）以及外部养分物旌旗灯号做出反馈。这些旌旗灯号奉告免疫细胞是否有足够的养分物和动力来驱动免疫反馈。

这种波及mTORC1的养分物旌旗灯号通报机制在其他细胞类型中是退化激进的，是以这些发现也为其他心理进程提供了启示。（100医药网 100yiyao.com）

参考材料：

Lingyun Long et al. . Nature, 2021, doi:10.1038/s41586-021-04109-7.

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