细胞死亡分化:缺血性疾病的综合应激反应

来源：原创网站2021-11-24 13:37

缺血性疾病是最致命和最致残的疾病之一。突出的例子包括心肌梗塞和中风。

缺血性疾病是最致命和最致残的疾病之一。突出的例子包括和。大多数(如果不是全部的话)潜在的病理变化，包括氧化应激、炎症和营养缺乏，是综合应激反应(ISR)的有效诱发因素。四种上游激酶参与ISR信号转导，感知大量输入应激信号，并专注于真核翻译起始因子2 (eIF2)丝氨酸51的磷酸化。结果，翻译开始停止，为细胞自我修复和恢复稳态创造了机会。

越来越多的研究表明，ISR在诱发缺血性疾病中起着强有力的作用。药理证据表明，胰岛素抵抗在疾病的发生和发展中起着关键作用。在这里，作者回顾了缺血再灌注的基本调节，特别是在缺血反应中，并总结了缺血再灌注在缺血性疾病中作用的最新研究成果。然后，作者讨论了通过调整ISR治疗缺血性心脏病、脑缺血、缺血性肝病和缺血性肾病的治疗时机。最后，我们认为缺血再灌注是缓解缺血性疾病症状和改善临床预后的一个有前途的治疗靶点。

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蛋白质翻译是控制蛋白质稳态最关键的过程，因此受到严格的调控。蛋白质翻译涉及许多步骤，包括核糖体的启动、延伸、终止和循环。大多数情况下，开始是翻译的限速步骤。因此，调控初期是控制蛋白质合成最有效的手段。

哺乳动物/机械靶标雷帕霉素(mTOR)和整合应激反应(ISR)是两种关键的反向信号通路，它们通过靶向起始步骤调节蛋白质的合成。MTOR信号主要响应生长信号，如营养物质的可用性和生长因子的水平，以实现合成代谢和分解代谢之间的平衡。相比之下，ISR是一个自适应信号网络，可以感知细胞内外压力，停止新蛋白合成，帮助解决初始压力，恢复细胞稳态。

缺血性疾病是指各种病理状态下血管的收缩或闭塞。血液供应的突然中断会导致暂时或永久的缺氧和营养缺乏。因此，细胞死亡和组织损伤随之而来，这主要取决于缺血性损伤的程度和持续时间。在缺血条件下，抑制蛋白质翻译主要是为了节省生存所需的能量。新的证据表明缺血时ISR被激活。通过ISR调节蛋白质翻译是减少缺血性损伤的一种有前途的方法。在这里，作者总结了ISR的最新发现及其在缺血应激下的作用。此外，作者还讨论了针对ISR减少缺血性损伤的治疗时机。

ISR是一种进化上保守的方式来应对各种内部和外部干扰，这些干扰会对真核细胞造成压力。ISR的核心是真核翻译起始因子2 (eIF2) 亚单位的磷酸化。四种上游EIF 2激酶对不同的细胞内或细胞外刺激有反应。它们都有一个独特的区域来感知自己被激活的压力状态。血红素调节抑制激酶(HRI，由EIF2AK1编码)在血红素缺乏时被激活。感染刺激干扰素诱导的双链RNA依赖的eIF2激酶(PKR，由eif2组成

EIF2AK2编码)；PKR样内质网驻留激酶(PERK，由EIF2AK3编码)由内质网(ER)蛋白折叠应激触发。一般来说，非去抑制2(GCN2，由EIF2AK4编码)被氨基酸剥夺控制激活。

作为缺血性疾病治疗的ISR的药理学调节。

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在ISR期间，四种不同的上游激酶感知不同的细胞外和细胞内干扰。因此，翻译的启动受到抑制，为细胞修复和稳态恢复创造了机会窗口。缺血性疾病可以影响许多组织和器官。大多数(如果不是全部的话)缺血性疾病的病理事件是诱发ISR的有效因素。许多研究已经明确了缺血性卒中在缺血性疾病中的相关性。此外，调整ISR是一种有希望减少组织损伤和改善临床结果的方法。

然而，根据压力的强度和持续时间，ISR可能具有细胞保护作用或有害作用。因此，在应用关于ISR的临床前知识以获得治疗益处时，需要谨慎。需要进一步的研究来阐明胰岛素抵抗在缺血性疾病中的作用，并确定更具体和有效的胰岛素抵抗调节剂来治疗缺血性疾病。(100yiyao.com)

参考

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