MCR:揭示黑色素瘤分子扩散锁定的分子机制

来源：原创网站2021-11-29 10:36

来自汉肯塞克大学医学中心等机构的科学家发现，黑色素瘤转移和扩散的秘密可能是它劫持了一条复杂的自然途径，该途径可能作为治疗靶点被其他靶向疗法和免疫疗法靶向。

2021年11月29日/100医学网bion/-表观遗传调控异常与癌症转移的发生有关，是癌症相关死亡的主要原因；分析控制癌症转移过程的表观遗传机制可能为揭示肿瘤的生物学特性和潜在治疗靶点提供重要的见解。近日，国际期刊《分子癌症研究》发表了一篇题为《Sin3a-HDAC1/2阻遏物复合物对BMP 6的表观遗传沉默通过Fam 83g/PAWS1驱动黑色素瘤转移》的文章，来自汉肯塞克大学医学中心和其他机构的科学家发现，黑色素瘤转移和扩散的秘密可能在于它劫持了一条复杂的自然途径，该途径可能作为治疗靶点被其他靶向疗法和免疫疗法靶向。

图片：哈肯萨克经络健康

在这份报告中，研究人员指出，以一种名为BMP6的骨形态发生蛋白为中心的通路可能是黑色素瘤“占据”身体的主要途径。Ryu研究员表示，转移是癌症患者死亡的主要原因；如果能抑制细胞运动，就能有效防止癌症扩散，挽救患者生命，这是我们通过科学研究的目标。

相关研究结果对黑色素瘤的治疗，尤其是预防其未来转移具有重要意义。黑色素瘤从局部病变开始，但一旦达到转移的程度，就会成为杀手。根据美国癌症协会的数据，即使采用最新的免疫疗法，4级黑色素瘤患者也只有27%能够存活。众所周知，癌症可以“接管”人体的自然过程，促进其扩散。在这项研究中，研究人员确定了黑色素瘤扩散的罪魁祸首，即沉默的BMP6(骨形态发生蛋白6)蛋白。

在复杂的连锁反应中，BMP6可以被癌症促进的名为SIN3A-HDAC1/2的表观遗传擦除复合物沉默，BMP6表达的缺失将导致由SMAD5蛋白(小妈妈对抗十足5)介导的细胞内信号通路异常沉默，而最终的下游效应将导致另一种名为FAM83G/PAWS1的蛋白异常过量产生。这最后一步是癌症寻求扩散到初始病灶之外的原因。因为FAM83G/PAWS1可以促进癌细胞的运动和迁移，它会让癌细胞在体内快速扩散，就像研究人员利用临床皮肤癌样本在黑色素瘤转移动物模型中证明的那样。

这种分子连锁反应是通过使用一种叫做Corin的稀有小分子化合物表现出来的，它可以抑制HDAC1/2和KDM1A的功能，这意味着擦除复合物可以在BMP6受到影响之前从一开始就切断这种级联反应。研究人员表示，使用科林后，动物模型中不会出现癌症的主动扩散和增殖。研究人员认为，这种化合物可能作为治疗剂，使其与其他临床批准的黑色素瘤药物联合使用时发挥有效作用，在抑制癌细胞扩散和复发方面可能有很大不同。

图片：https://MCR . aacr journals . org/content/early/2021/10/21/1541-7786 . MCR-21-0289

目前，Ryu研究员的实验室正在利用最先进的技术进行后续工作，如转录组学和蛋白质组学分析，以及建立更好的转移模型等。研究人员希望在实验室解决两个问题：导致癌症转移的表观遗传级联反应末端的FAM83G如何调控癌细胞劫持扩散的细胞运动内在机制，以及FAM83G本身是否可以作为一个可行的靶点，帮助阻止黑色素瘤扩散，或许可以通过辅助药物或与其他分子靶向治疗相结合。

此外，研究人员目前正在研究其他表观遗传擦除复合物(如CoREST和NuRD)是否也与转移性癌症的发生和治疗耐受性有关。综上所述，本研究结果表明，药理抑制SIN3A-HDAC1/2复合物可能通过诱导播散性细胞休眠，减少循环中黑色素瘤细胞的数量，抑制转移性肿瘤的生长，这强调了SIN3A-HDAC1/2抑制复合物可能是有效阻断癌症转移的潜在治疗靶点。(100yiyao.com 100医疗网)

原始来源：

东国民，宰民比云，恩李准，等，《分子癌症研究》(2021)。DOI:10.1158/1541-7786。MCR-21-0289

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