《细胞》子问题:中国科学家发现了一种新型免疫细胞 可以发现“看不见”的癌细胞

来源：奇点蛋糕2021-12-01 12:59

过继细胞疗法是癌症免疫治疗的一个热门方向，我们熟知的CAR-T和TCR-T都属于这种疗法。简单来说，就是T细胞在体外经过基因编辑转化，然后返回给患者，使其能够识别并杀死具有某些特征抗原的肿瘤细胞。然而，肿瘤也有它的诀窍。在对抗免疫细胞的过程中，肿瘤会逐渐失去这些特征性抗原，所以在转化之后。

过继细胞疗法是癌症免疫治疗的一个热门方向，我们熟知的CAR-T和TCR-T都属于这种疗法。简单来说，就是T细胞在体外经过基因编辑转化，然后返还给患者，使其能够识别并杀死具有某些特征抗原的细胞。

然而，肿瘤也有它的诀窍。在对抗免疫细胞的过程中，肿瘤会逐渐失去这些特征性抗原，使转化的T细胞“不识别”肿瘤，细胞就能逃脱T细胞的攻击。

有没有办法突破肿瘤的诡计，从而歼灭所有细胞？

近日，威克森林大学医学院卢勇团队在《癌细胞杂志》发表重要研究成果。他们发现，使用新型辅助性T细胞——Th9细胞——进行过继性细胞治疗，可以通过调动机体自身的免疫反应，有效根除抗原丢失突变的肿瘤细胞。

长期以来，肿瘤特异性T细胞的过继细胞治疗主要集中在CD8细胞毒性T细胞上，近年来，CD4 T细胞(如众所周知的Th1和Th17)在抗免疫中的作用逐渐受到关注。

Th9细胞是一种发现较晚的新型CD4 T细胞亚群。陆勇团队的前期工作发现，肿瘤特异性Th9细胞可以有效消除特征抗原阳性的细胞。

然而，肿瘤是一种高度异质性疾病，并非所有肿瘤细胞都表达特征性抗原。那么，Th9细胞在清除抗原丢失的肿瘤中也能起到很好的作用吗(ALV)？

为了弄清Th9细胞的耐药性和特性，陆勇团队首先对Th1细胞、Th17细胞和Th9细胞进行了比较。

他们获得了能识别黑色素瘤特异性抗原酪氨酸酶相关蛋白-1(TRP-1)的Th1、Th17和Th9，然后将这些细胞输入到晚期小鼠体内，比较这三种T细胞的耐药性。

研究人员发现，只有通过过继转移TRP-1特异性Th9细胞，才能治愈小鼠肿瘤而不复发。Th17有效，但最终会复发。Th1细胞的治疗效果非常有限。

研究人员还观察到一种神奇的现象。在过继转移TRP-1特异性Th17细胞的小鼠中，复发将从黑色变为灰色。

原来，表达TRP-1的肿瘤细胞可以被TRP-1特异性T细胞有效杀死，而不表达TRP-1的肿瘤细胞不会被TRP-1特异性T细胞识别和杀死，所以选择了它们。TRP-1在黑色素的合成中起着关键作用，所以颜色会发生变化。

也就是说，在抗原特异性T细胞的选择下，肿瘤失去了抗原，变成了ALV瘤，所以抗原特异性T细胞是“未知的”。

研究人员尝试了其他几种模型，得到了类似的结果。那么，问题是，重新注射的也是肿瘤特异性T细胞。为什么Th17细胞可以产生ALV，而Th9细胞可以消灭所有癌细胞？

研究人员分析了肿瘤中的浸润性免疫细胞，发现在用Th9细胞治疗的肿瘤中，单核细胞的浸润显著增加。单核细胞被抗体清除后，Th9细胞在治疗过程中也会产生ALV。

那么，为什么Th9细胞治疗会招募这些单核细胞呢？

研究人员最初认为一些趋化因子可能参与了这一过程，但一系列筛选测试未能找到任何可能发挥作用的趋化因子。

此前有报道称单核细胞上的嘌呤能受体P2Y2(由P2ry2基因编码)可以感知凋亡细胞释放的细胞外ATP(eATP)，从而促进单核细胞向凋亡细胞趋化(3)。研究人员发现嘌呤信号抑制剂可以显著减少肿瘤中单核细胞的浸润，敲除宿主P2ry2基因可以阻止单核细胞浸润肿瘤，消除Th9细胞的抗ALV能力。

之前的研究也发现，T细胞表面可以表达一种叫做CD39的酶，可以将eATP转化为AMP。因此，研究人员推测Th9细胞(而不是Th1和Th17细胞)不产生CD39，因此eATP仍然存在于环境中，并在招募单核细胞中发挥作用。

果然，研究人员发现Th1和Th17细胞表达高水平的CD39，而Th9细胞表达非常低的水平。相应地，与Th1和Th17细胞相比，Th9细胞与肿瘤细胞共培养时，上清液中eATP的含量显著增加。此外，Th9细胞中CD39的过度表达可以在很大程度上消除单核细胞向肿瘤的浸润，导致TRP-1阴性细胞的生长。

了解了单核细胞是如何被肿瘤“吸引”的，下一步就要看单核细胞来了之后是如何抵抗的。

研究人员将浸润在小鼠肿瘤中的单核细胞和脾脏中的单核细胞进行了分类。通过对表达谱的分析，发现肿瘤中的单核细胞表现出较强的型干扰素的表达特征。小鼠模型也证实了单核细胞是Th9细胞治疗的肿瘤中I型干扰素的主要来源。

型干扰素在激活抗肿瘤免疫反应中发挥重要作用。果然，阻断I型干扰素受体后，Th9细胞的抗ALV能力消失了。

有趣的是，研究人员还发现，ALV肿瘤没有被Th9细胞直接杀死和清除。原来，I型干扰素可以激活宿主自身的免疫细胞(如CD4 T细胞、CD8 T细胞和NK细胞)，让这些免疫细胞帮助清除ALV。