研究人员揭示肾小管损伤中线粒体稳态失衡的新分子机制

来源：上海药学院，2021-12-02 08:13

急性肾损伤(AKI)是一种急性肾功能障碍，其特征是血浆肌酐和尿素氮显著升高，尿量显著减少。AKI已经成为一个世界性的公共卫生问题。荟萃分析表明，全球成人住院患者中急性肾损伤的发病率相当高。面对AKI的严峻流行形势，没有办法显著改善AKI或增强肾脏修复功能来缓解AKI向慢性肾脏病的进展(Chro

急性肾损伤(AKI)是一种急性肾功能障碍，其特征是血浆肌酐和尿素氮显著升高，尿量显著减少。AKI已经成为一个世界性的公共卫生问题。荟萃分析表明，全球成人住院患者中急性肾损伤的发病率相当高。面对AKI严峻的流行病学形势，目前尚无能显著改善AKI或增强肾脏修复功能以缓解AKI进展为慢性肾脏病(CKD)的干预或治疗药物。

肾小管上皮细胞主要由线粒体脂肪酸氧化供能，易受缺氧、缺血等病理条件影响。目前发现，在多种因素引起的AKI中，肾小管线粒体的结构和功能发生了明显的病理变化。损伤后线粒体生物合成和线粒体自噬流动是肾小管损伤修复的关键环节。然而，学术界对线粒体自噬的调节模式和缺血再灌注引起的稳态失衡缺乏认识，限制了肾小管损伤的修复策略和保护措施。

中国科学院上海药物研究所李静雅研究团队致力于线粒体稳态失衡的分子机制研究，针对营养诱导疾病模型肝组织和脂肪组织线粒体生物合成调控失衡，开展调控机制和干预策略研究，相关成果发表于《细胞代谢》(2021)、《糖尿病》(2019-2021)、《细胞死亡病》(2019)、《前沿生理学》(2018)。上海药物研究所谢岑研究团队围绕与代谢紊乱相关的疾病，从肠道微生态、胆汁酸和脂质代谢等不同角度，探索了疾病发生发展中组织与器官的相互作用机制。相关研究发表在《肝病》(2021年)、《自然医学》(2017-2018年)、《细胞代谢》(2017年)和《自然通讯》(2015年)。

近日，复旦大学药学院李静雅课题组、谢岑课题组、沈晓妍课题组在国际肾脏网上发表了名为Amp-activated kinase exact Bates ischemias/Republic诱导的急性肾脏医院通过线粒体功能障碍去磷酸化的研究成果。发现肾小管损伤应激导致脂质代谢紊乱和神经酰胺合成途径过度激活。阐明肾小管细胞中的神经酰胺通过激活蛋白磷酸酶PP2A去磷酸化AMPK，揭示AMPK失活是介导再灌注过程中线粒体自噬损伤和肾小管损伤的重要病理机制。在此基础上，研究团队提出靶向AMPK可改善缺血再灌注引起的肾小管损伤和细胞凋亡，为急性肾损伤的防治提供潜在的药物靶点和干预措施。

在这项研究中，研究人员利用非靶向脂质组学和RNA-seq技术发现，I/R后线粒体脂肪酸氧化代谢受损，神经酰胺在肾组织中积累，神经酰胺在肾内积累导致PP2A过度激活，使AMPK失活与线粒体稳态失衡和脂质代谢损伤显著相关。为了证实AMPK诱导胰岛素抵抗的关键机制，构建了AMPK1/2管状条件敲除小鼠。发现肾小管AMPK敲除明显加重I/R引起的线粒体自噬损伤，抑制线粒体生物合成，最终损害线粒体脂肪酸氧化功能。用自行研制的AMPK变构激活剂研究了胰岛素抵抗诱导的AKI的保护作用

这项研究解释了AMPK去磷酸化是胰岛素抵抗诱导的AKI的关键病理机制。靶向激活AMPK促进线粒体稳态可有效缓解I/R引起的肾小管损伤，为AKI的临床防治提供了新的策略和干预途径。该研究得到了国家自然科学基金、国家科技重大专项、国家重点研发计划的资助；d计划和上海自然科学基金。(100yiyao.com)

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