《自然》分刊:砒霜抗癌 中国科学家有新花样！

来源：奇点蛋糕2021-12-06 12:44

近日，来自中国科学院过程工程研究所、马光辉、魏伟、北京大学马丁、南方医科大学李玉华的研究人员携手创新砷剂治疗白血病的方法。他们发现CD71可以作为白血病的治疗靶点，并以CD71配体3354铁蛋白为载体成功负载三氧化二砷(即砷)药物，显著提高了三氧化二砷药物在各种白血病治疗中的靶向性，有效抑制白血病的进展。文章发表于《自然》

近日，中国科学院过程工程研究所研究员马光辉与北京大学马丁教授魏伟、南方医科大学李玉华教授携手，对砷的治疗进行了创新性的延续。

他们发现CD71可以作为白血病的治疗靶点，利用CD71的配体——铁蛋白成功负载三氧化二砷(即砷)，显著提高了三氧化二砷在各种白血病治疗中的靶向性，有效抑制白血病的进展。

文章发表在《自然》期。

白血病是严重威胁人类健康的血液系统恶性肿瘤。无论患者是成人还是儿童，存活率都极低。据国际癌症组织统计，2020年全球白血病死亡人数将超过30万，中国将有6万人死于白血病[2，3]。

目前白血病可分为急性淋巴细胞白血病(ALL)、急性髓细胞白血病(AML)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)和慢性髓细胞白血病(CML)等。化疗仍然是治疗各种白血病的首选，针对不同类型白血病的临床标准化疗方案已经建立。

其中，三氧化二砷(ATO)是治疗急性早幼粒细胞白血病(APL，AML的一种)的一线药物，三价砷(As )可促进白血病[4，5]。

但目前临床使用的ATO注射液的脱靶效应和毒副作用不容忽视，在其他白血病类型中吸收效率更有限[6，7]。因此，如何将“和定红”输注到白血病细胞中而不自我丢失800，提高ATO对各种类型白血病的疗效，是亟待解决的问题。

因此，研究人员认为，由于ATO药物在直接注射时很容易在体内“迷路”，我们应该建立一个系统来包装ATO药物，将其靶向白血病细胞，并将其送到门口。

然后让我们看看研究人员是如何做到的。

既然是送货上门，就要先弄清楚送货地址，这是白血病细胞的目标。

通过收集大量临床外周血和骨髓样本，研究人员发现一种名为CD71的受体在多种类型的白血病细胞中特异性表达(阳性率为90%)。也就是说，CD71可以作为治疗白血病的可靠标志物和潜在药物靶点。

有了白血病细胞的门牌号，是时候选择合适的套餐了。研究人员选择铁蛋白(Fn)作为包裹ATO的药物，ATO是人体储存铁离子(Fe)的主要蛋白质。选择Fn [8-12]有很好的理由：

可形成8nm左右的内腔结构，足以装载ATO药物；

是CD71的配体，可实现与不同类型白血病细胞的靶向结合；

耐高温(60)等。

利用这些特性，结合铁-Fn和铁-As 的亲和力，研究人员成功构建了稳定的铁蛋白ATO药物载体——as @ FN (FN: As=1: 200)。由于@Fn可以靶向结合白血病细胞后内吞，包裹铁蛋白的ATO药物可以通过溶酶体“拆包快递”释放，靶向杀死白血病细胞。

此外，研究人员还研究了各种白血病细胞系(NB4:APL；K562:CML；nal M6:ALL；RPMI8402:全部；THP-1:反洗钱；尤尔卡特：全部；MOLT-4:ALL；U937:AML)，白血病细胞CD71的表达与As@Fn的细胞毒性呈正相关，可作为临床预测As@Fn治疗获益的指标。

研究人员还测试了As@Fn与患者白血病细胞的结合能力。通过流式细胞术，As@Fn总能特异性结合不同类型的白血病细胞，对正常细胞影响不大，其细胞毒性明显强于现有ATO药物。

为了给As@Fn的临床应用铺平道路，他们利用小鼠模型进一步评估了As@Fn的靶向性和疗效。

As@Fn静脉注射HL-60白血病小鼠模型后，与直接注射ATO药物相比，As在小鼠脑、肺、心、肝、脾、肾等器官的分布明显减少，进一步表明As@Fn显著提高了ATO药物的靶向性，降低了其毒副作用。

另一方面，As@Fn的血液半衰期是ATO的近11倍(107.4分钟对10.1分钟)。这给了As@Fn足够的时间来找到目标CD71，并有效地将药物输送到白血病细胞的门口。而且，与直接静脉注射ATO相比，注射As@Fn后白血病细胞中三价砷的蓄积确实更多(外周血：12% vs . 65%；骨髓：17%对69%)。

不仅如此，研究人员还用人源性组织异种移植小鼠模型(PDX)再次证明，As@Fn的适应症不限于急性早幼粒细胞白血病，疗效优于现有的联合治疗和单纯ATO药物。

研究人员使用来自ALL患者的细胞系建立小鼠模型，并从小鼠骨髓和脾脏中获得白血病母细胞用于体外评估。分为4个治疗组：PBS对照组、临床常用ALL治疗方法(长春新碱联合地塞米松)组、ATO治疗组和As@Fn治疗(5mgkg-1)组。

体外实验表明，小鼠白血病细胞中CD71的阳性率高达95%，与以往的研究结果一致。与As@Fn的特异性结合力较强，KD为18.05nM，Bmax为12710？19摩尔电池1 .与ATO药物相比，As@Fn可使As 的吸收效率提高4倍，细胞毒性更强(IC50值降低至ATO药物的三分之一)。