自然:揭示瘙痒感知的分子机制

来源：北京大学，2021-12-07 08:14

瘙痒是动物进化过程中的一个重要感知系统。与视觉、听觉、嗅觉、痛觉和温度知觉等感觉系统相比，瘙痒的研究起步较晚。2012年，美国科学院院士董新忠教授的研究团队发现，背根神经节中有一种特殊的受体，可以感知氯喹和前脑啡肽降解产物(BAM8-22)引起的瘙痒信号，但这些信号不能引起疼痛，随后小鼠体内的这种受体被命名为MRGPRA3，从此，瘙痒受体。

瘙痒是动物进化过程中的一个重要感知系统。与视觉、听觉、嗅觉、痛觉和温度知觉等感觉系统相比，瘙痒的研究起步较晚。2012年，美国科学院院士董新忠教授的研究团队发现，背根神经节中有一种特殊的受体，可以感知氯喹和前脑啡肽降解产物(BAM8-22)引起的瘙痒信号，但这些信号不能引起疼痛，随后小鼠体内的这种受体被命名为MRGPRA3。此后，瘙痒受体家族逐渐为人所知。

MRGPRs属于G蛋白偶联受体(GPCR)家族，在啮齿动物和人类中约有50个成员，在人类中分为8个亚科。其中，MRGPRX2主要分布在肥大细胞中。它可以感知促分泌素(包括聚阳离子化合物和多肽)引起的肥大细胞脱颗粒反应，进而引起假过敏反应。虽然瘙痒会引起抓挠行为，并在体内发挥防御和保护作用，但受体的过度激活会导致过敏、炎症和其他疾病。例如，万古霉素引起的红人综合征(RMS)是一种包括面部、颈部和上身的瘙痒性红斑皮疹。其机制是毒素与肥大细胞上的MRGPRX2相互作用引起脱颗粒，进而介导疾病的发生。此外，值得注意的是，许多已获批的药物，如利拉鲁肽、恩氟瑞德、亮丙瑞林等。可通过激活MRGPRX2诱发过敏患者的瘙痒症状和过敏反应，导致这些药物无效。因此，从分子水平分析MRGPRX2如何识别不同配体并激活下游通路，对于理解瘙痒感知机制和开发靶向该受体的新药具有重要意义。

医学系孙金鹏教授和生命科学学院高宁教授的联合团队在《自然》杂志上发表了研究论文“人瘙痒受体复合物的结构、功能和药理学”。在这项研究中，研究团队首先详细描述了瘙痒受体MRGPRX2对肽和过敏药物的感知药理学。为了进一步揭示其识别机制，团队利用单粒子冷冻电镜分析了瘙痒受体MRGPRX2和Gi蛋白三聚体复合物在不同配体作用下的结构(图1)，发现了瘙痒受体独特的配体识别口袋。结合生化和细胞实验，揭示了瘙痒受体识别不同配体的一般机制，发现了瘙痒受体独特的激活方式。本研究系统揭示了瘙痒感知的分子机制，为靶向瘙痒受体的药物开发提供了理论和结构依据。

具体调查结果包括：

1.与传统的GPCR不同，MRGPRX2有一个浅的组合口袋。

从MRGPRX2复合体的结构来看，研究者发现化合物配体和多肽配体与Toggle开关之间的距离比传统的GPCR(如大麻素受体CB1)要长得多(图2)，因此这类受体具有不同于传统GPCR的浅配体结合口袋。正是这种配体和受体的浅结合模式以及N端和细胞外环路的可塑性，造就了瘙痒受体配体的多样性，这也很好地解释了为什么会瘙痒。

2.揭示了MRGPRX2识别聚阳离子化合物和短肽的一般机制。

许多带正电荷的碱性小分子，如含有thiqmotif(四氢异喹啉)的化合物，可激活MRGPRX2引起肥大细胞脱颗粒反应，进而引起瘙痒。由于大量的正电荷，这些碱性化合物对细胞造成很大的损害。研究人员在阳离子碱性化合物48/80 (C48/80)的作用下分析了MRGPRX2-Gi三聚体复合物的结构，发现受体上E164/D184和D254形成的两个酸性口袋可以识别化合物上带正电荷的碱性基团(图3)。

此外，许多内源性短肽和已获批的短肽药物也能激活MRGPRX2，引起肥大细胞脱颗粒反应。通过分析几种短肽的结构和生化细胞数据，研究人员发现了短肽配体受体识别的通用基序，即p9(x0-1)r/kp10(x2)p13(x2-3)p16(x3)r/kp20。该研究深入揭示了瘙痒受体识别不同配体的一般机制，为临床开发避免瘙痒等副作用的药物提供了理论依据。

3.发现了MRGPRX2独特的激活机制。

传统的GPCR通过第六跨膜螺旋(TM6)中色氨酸W6.48的构象变化激活受体，但在MRGPRX2中，该位置的W6.48被甘氨酸G6.48取代，更有趣的是，G6.48与TM3上的Y3.36形成氢键，使TM6形成显著的上弯。这种特殊的结构介导瘙痒受体MRGPRX2的激活。同时，TM6中的基序G6.48XXF6.52和TM3中的基序Y3.36在整个MRGPRX家族中是保守的(图4)。因此，这是瘙痒受体独有的一种新的激活模式。这些新发现拓展了人们对GPCR激活机制的认识。(100yiyao.com)

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