科学:研究和分析人脑中间神经元多样性的发育机制

来源：生物物理研究所，2021年12月13日08:18

中间神经元是大脑皮层除兴奋性神经元外的另一类重要神经元，通过释放GABA来调节兴奋性神经元的活动。中间神经元异常会打破神经网络中兴奋和抑制的平衡，导致癫痫、自闭症、精神分裂症等神经精神疾病。大脑中的中间神经元在形态、基因表达、环路连接和电生理活动模式等方面表现出丰富的多样性，中间神经元的多样性是大脑实现复杂精细功能的基础。电流，关闭

中间神经元是大脑皮层除兴奋性神经元外的另一类重要神经元，通过释放GABA来调节兴奋性神经元的活动。中间神经元异常会打破神经网络中兴奋和抑制的平衡，导致癫痫、自闭症、精神分裂症等神经精神疾病。大脑中的中间神经元在形态、基因表达、环路连接和电生理活动模式等方面表现出丰富的多样性，中间神经元的多样性是大脑实现复杂精细功能的基础。目前，关于人脑中间神经元多样性如何发展及其基因调控机制的研究有限。因此，对中间神经元起源及其多样性发展机制的研究是神经科学领域的核心科学问题之一。

中国科学院生物物理研究所研究员王小群、北京师范大学教授贾尼斯、英国伦敦国王学院教授奥斯卡马林在《科学》杂志上发表了题为《小鼠和人类共享中间神经元发育的保守转录程序》的研究论文，系统分析了人脑中间神经元的起源、谱系发育和多样性分化及其调控机制，并通过与小鼠中间神经元发育机制的比较，揭示了转录调控机制在中间神经元发育过程中的保守性和特异性。

许多研究证实中间神经元起源于位于端脑腹侧的神经节隆起。神经节隆起根据解剖位置不同可分为内侧(MGE)、外侧(LGE)和尾侧胸膜神经节隆起(CGE)。本研究中，研究人员采集了孕9-18周的人类神经节突起样本，探索了人脑神经节突起产生神经元的多样性，并解释了不同神经元谱系的发育轨迹和多样性形成的分子调控机制。本研究首先根据细胞类型特征基因的表达，区分神经节突起的神经祖细胞和分裂后的神经元，而后者根据基因表达的差异可进一步分为MGE细胞、lge细胞和CGE细胞。在此基础上，本研究确定了区分神经节额角神经前体细胞和分裂后神经元以及区分MGE、LGE和CGE细胞的特征基因表达。

与皮层中的神经祖细胞类似，端脑腹侧GE中的神经祖细胞包括放射状胶质细胞(RGCs)和中间神经元祖细胞(IPCs)。综合转录组分析和实验验证揭示了人脑GE中RGC和IPC细胞的多样性和空间分布特征，进一步探索了GE中神经祖细胞的区域化特征和多样性形成的分子机制。此外，还发现RGC主要集中在VZ地区，而丰富的IPC细胞分布在扩张的SVZ地区，这表明人类神经节隆起中SVZ地区的扩张是由IPCs而不是RGCs的大量增加引起的，这与皮层扩张的机制不同。

啮齿动物研究表明，MGE、LGE和CGE产生不同种类的神经元，分布在不同的大脑区域。然而，关于人脑神经节突起产生的神经元类型的多样性、不同神经元类型的发育谱系及其调控机制尚不清楚。为了回答这个问题，研究人员分析了MGE和LGE细胞不同神经元谱系的多样性、发育潜能、发育轨迹和分子调控机制。研究并联合分析分裂的MGE和LGE细胞及其神经祖细胞，绘制出MGE和LGE起源的不同神经谱系在人脑中的发育轨迹。研究表明，人脑中的MGE细胞主要分化为皮层和海马的中间神经元，皮层下脑区的GABA和胆碱能神经元，以及一小组特异性表达CRABP1和NKX2-1的神经元。与啮齿类动物相似，LGE向嗅球中间神经元和纹状体投射神经元分化，后者可进一步细分为两种D1和一种D2多棘投射神经元，分别参与直接和间接纹状体通路。

物种多样性是中间神经元最显著的特征之一。然而，关于人脑中间神经元多样性的时空信息仍不清楚。目前尚不清楚中间神经元的多样性是在发育早期处于前体细胞状态时就已经确定，还是在迁移进入最终脑区后由于微环境的影响而逐渐建立。本研究中，研究人员整合分析了胚胎期MGE细胞和成年皮层LHX6成熟中间神经元的单细胞测序数据，阐明了MGE中间神经元在神经节隆起初期仍处于前体细胞状态时，其多样性是确定的。端脑腹侧神经节凸起产生后，中间神经元需要进入不同的迁移路径，然后准确进入目标脑区，参与其回路的建立。提前确定中间神经元的多样性，对于引导中间神经元准确进入迁移路径，从而准确参与环路的建立非常重要。

2018年，Mi等(Science，2018)和Mayer等(Nature，2018)探索了小鼠胚胎发育过程中中间神经元多样性的形成机制。本研究分析的调控人类中间神经元发育的基因调控机制与Mi和Mayer报道的小鼠中间神经元的基因调控机制高度相似。虽然中间神经元的发育调控机制在进化上高度保守，但研究证实，人脑中的中间神经元在数量和种类上比啮齿类动物更丰富，人脑中间神经元的丰富多样性促进了大脑功能的复杂性和更高认知情绪的形成。那么，在胚胎发育过程中，我们能否在神经节隆起处找到人脑中特异存在的中间神经元前体细胞的类型？为了回答这个问题，本研究整合并比较了人和小鼠神经节隆起中间神经元前体细胞的单细胞转录组测序数据，并进行了生物学验证，发现了两种类型的中间神经元前体细胞，来源于MGE的CRABP1 NKX2-1和来源于CGE的SCGN CALB2，它们特异性地存在于人脑中。此外，这两种神经元存在于发育过程中，这些神经元在成年人的大脑皮层中被检测到。