J. Am 化学 社会主义者目的:揭示糖基化修饰调节阿尔茨海默病β淀粉样蛋白病理聚集的机制

来源：上海有机机械学院2021-12-13 08:16

在阿尔茨海默病的发展过程中，存在淀粉样蛋白(A)的积累。A在受累脑区形成病理性聚集，被认为与AD的发生、进展和表型密切相关。许多翻译后修饰(如磷酸化、硝化、糖基化等。)对A在体内的病理聚集和生物活性有重要而不同的调节作用。阿尔茨海默病患者脑内各种病理相关蛋白的糖基化位点、数量和水分

在阿尔茨海默病的发展过程中，存在淀粉样蛋白(A)的积累。A在受累脑区形成病理性聚集，被认为与AD的发生、进展和表型密切相关。许多翻译后修饰(如磷酸化、硝化、糖基化等。)对A在体内的病理聚集和生物活性有重要而不同的调节作用。在AD患者的大脑中，各种病理相关蛋白的糖基化位点、数量和水平都发生了显著的变化，表明糖基化修饰在AD发生发展中的意义。2011年，科学家鉴定出AD患者脑脊液中的A片段，并检测到此前哺乳动物未发现的酪氨酸O-糖基化修饰。然而，由于天然来源的翻译后修饰蛋白丰度低和微观异质性的困难，A糖基化修饰在疾病中的生物学功能和作用尚未得到解释。

近日，中国科学院上海有机化学研究所生物与化学交叉学科研究中心刘聪课题组与北京大学药学院董素薇课题组合作。《O-糖基化诱导淀粉样形成易降解的新纤维il多晶型》研究论文发表于J.AM. Chem.SOC，通过化学合成策略构建了一系列具有不同O-糖基化修饰的同质结构A，系统研究了糖基化修饰对A病理聚集的调控作用及其构效关系。

在本研究中，研究人员首先合成了三种O-糖修饰的酪氨酸模块，其糖基分别为-GalNAc、gal 1-3Gal1-3GalNAc和Neu2、3Gal1-3GalNAc。然后，通过固相肽合成策略由上述三个酪氨酸模块制备相应的A糖肽。而A含有较多的空间位阻氨基酸，具有疏水性，容易聚集。此外，糖基的引入给A糖肽的合成带来了许多困难。为了克服这些合成难题，研究人员利用微波辅助合成策略和聚赖氨酸亲水标记，高效获得了结构均匀、不同O-糖修饰的A糖肽。他们进一步表征了三种A糖肽和无糖链的A多肽的性质，发现糖基化修饰可以显著抑制A的聚集，且抑制作用与糖链的结构有关。对A聚集/解聚动力学的进一步研究表明，糖基修饰会降低纤维结构的稳定性。在酶解实验中，糖基修饰的A纤维表现出较差的酶解稳定性。

为了进一步解释糖基化降低A纤维稳定性的分子机制，研究人员通过冷冻电镜(Cryo-EM)获得了Gal1-3GalNAc糖A纤维的3.1埃近原子分辨结构。修饰后的A与糖基组装形成全新的淀粉样纤维结构，其纤维核心由6-42位氨基酸残基组成，在Tyr10残基侧链附近可以观察到修饰糖基的电子密度。与未修饰的A纤维核心结构相比，发现Tyr10的糖基化会增加Tyr10与其相邻氨基酸残基之间的空间位阻，导致整个A纤维核心结构重排。相比之下，糖基化A纤维的结构在原纤维间的界面较小，仅由两对盐桥(相邻原纤维的Asp23和Lys28)维持。这提供了一种分子解释

本网站标注“来源：百医网”或“来源：bioon”的文字、图片、音视频资料均属于百医网网站版权所有。未经授权，任何媒体、网站或个人不得转载，否则将承担责任。获得书面授权转载时，必须注明“来源：百医网”。其他来源的文章均为转载。本网站所有转载都是为了传递更多信息。转载不代表本网站的立场。不想被转载的媒体或个人可以联系我们，我们会立即删除。

87%的用户在随时阅读、评论、分享百医网APP。请扫描二维码下载-