蒿属植物中新型倍半萜二聚体的发现和抗肝癌活性的研究取得了重要进展

来源：昆明植物研究所，2021年12月16日08:34

蒿属植物在世界上分布广泛，在中国有很多种。其中，黄花蒿、茵陈、艾叶是治疗疟疾、肝炎、风湿等疾病的著名中药。蒿属植物的主要化学成分有单萜类、倍半萜类、三萜类、黄酮类等。1972年，中国著名科学家屠呦呦从黄花蒿中发现了结构独特、抗疟活性显著的青蒿素。青蒿素、青蒿琥酯和双氢青蒿素是通过结构修饰开发的，成为世界上第一种新型抗疟药。

蒿属植物在世界上分布广泛，在中国有很多种。其中，黄花蒿、茵陈、艾叶是治疗疟疾、肝炎、风湿等疾病的著名中药。蒿属植物的主要化学成分有单萜类、倍半萜类、三萜类、黄酮类等。1972年，中国著名科学家屠呦呦从黄花蒿中发现了结构独特、抗疟活性显著的青蒿素。青蒿素、青蒿琥酯和双氢青蒿素是通过结构修饰开发的，成为世界上第一种新型抗疟药，并于2015年获得诺贝尔生理学或医学奖。蒿属植物倍半萜二聚体结构复杂，种类繁多，是近年来备受关注的另一个重要特征成分。但它们在植物中含量低，定向分离纯化不易实现，结构鉴定困难，活性研究较少。此前，经过国内外团队30多年的研究，从11种蒿属植物中鉴定出85个倍半萜二聚体，活性研究发现二聚体具有抗炎和抗炎活性。

肝癌是严重威胁人类健康的恶性疾病。每年全球肝癌新发病例超过84万，肝癌导致的死亡人数达到78万。大约50%的肝癌新发病例发生在中国。目前临床上治疗肝癌常用的7种药物分别是酪氨酸激酶抑制剂索拉非尼、瑞加非尼、洛伐他汀、卡波替尼、PD-1抑制剂纳夫单抗、帕木单抗和血管内皮生长因子受体2(VEGFR-2)拮抗剂瑞莫单抗等。虽然取得了一定的疗效，但往往导致急性肾损伤和耐药性。从国外黄花蒿中获得的倍半萜阿格拉滨二甲胺盐酸盐已成功上市，用于治疗结肠癌、癌症等。

为了从蒿属植物中寻找结构独特、作用机制新颖的抗肝癌先导化合物和创新药物，中国科学院昆明植物研究所陈济军研究团队经过多年探索，建立了蒿属植物倍半萜二聚体的定向鉴定、分离纯化与抗活性追踪相结合的方法，系统筛选了我国30个省区的50余种蒿属植物，发现了数十种值得研究的蒿属植物。

研究团队首次发现，艾蒿对三种肝癌细胞(HepG2，SMMC-7721，Huh7)具有较强的抑制活性。以抗活性为指导，结合LCMS，从黄花蒿活性部位分离鉴定出143个化合物，发现79个新化合物。特别是发现了41个倍半萜二聚体，其中32个是新化合物(青蒿素A-Z，青蒿素A？占蒿属植物中已报道的倍半萜二聚体(117个)总数的27%的d，artematrodimers A，b)，也是从一种蒿属植物中获得最多倍半萜二聚体的研究报道。已发现的倍半萜二聚体主要通过分子间的Diels-Alder反应进行聚合，包括8种聚合类型，尤其是首次发现C-C单键连接的倍半萜二聚体(Acta Pharm Sin B 2021，Org Chem Front 2021，Chin J Chem 2021)。

还发现分子内Diels-Alder反应形成的具有5/5/6/5/5-五环体系和5/5/6/5-四环体系的两种新型倍半萜化合物artatrovirenols A和B(J org Chem 2020)以及由两种愈创木酚倍半萜化合物和一种由碳-碳sin连接的罗通烷倍半萜化合物形成的两种倍半萜化合物

活性研究表明，40个倍半萜二聚体和28个倍半萜对三种肝癌细胞(HepG2，SMMC-7721，Huh7)具有细胞毒活性。其中，6种倍半萜二聚体对HepG2肝癌细胞增殖的抑制活性强于索拉非尼(IC50:7.7m)，IC50值范围为3.3微米-6.0微米；蒿内酯J、K和薰衣草内酯H对SMMC-7721细胞增殖的抑制活性强于索拉非尼(IC50:9.9m)，IC50值分别为6.0、6.6和4.6微米。7种化合物对Huh7细胞增殖的抑制活性强于索拉非尼(IC50:8.3)，IC50值在4.0~ 5.8之间。特别是四种愈创木酚倍半萜二聚体蒿内酯A、J、K和薰衣草内酯H对三种肝癌细胞的细胞毒性比阳性药物更强，其IC50值分别为4.4、7.6、6.7、3.8微米(HepG2)、9.6、6.6、6.0、4.5微米(Huh7 SMMC-777)作用机制表明，薰衣草内酯H能抑制肿瘤细胞的侵袭和迁移，阻滞G2/M期细胞周期，诱导和下调

还发现artematrolide A对两种宫颈癌细胞(HeLa S3和SiHa)具有显著的细胞毒活性，IC50值分别为5.1和5.4微米，优于顺铂(7.4和7.3微米)。研究表明，artematrolide A能抑制两种细胞的克隆形成、迁移和侵袭，阻断细胞生长周期，诱导细胞凋亡。可激活ROS/ERK/mTOR通路，促进细胞代谢从有氧糖酵解向线粒体呼吸转化，从而抑制宫颈癌细胞的增殖(植药，2021)。