细胞分子免疫学:研究揭示泛素化酶OTUD1抑制肠炎的新机制

资料来源：微生物研究所，2021年12月17日08:29

炎症性肠病(IBD)是一种由免疫反应紊乱引起的复发性慢性肠道炎症性疾病，包括溃疡性结肠炎(UC)和克罗恩病(CD)，多发生于结肠和回肠。近几十年来，IBD的发病率呈明显上升趋势，目前临床上对IBD没有有效的治疗方法。肠道免疫系统可以通过多种细胞和分子机制维持肠道免疫稳态，其紊乱可能导致多种炎症、免疫性疾病甚至肿瘤。深入探索肠道免疫。

炎症性肠病(IBD)是一种由免疫反应紊乱引起的复发性慢性肠道炎症性疾病，包括溃疡性结肠炎(UC)和克罗恩病(CD)，多发生于结肠和回肠。近几十年来，IBD的发病率呈明显上升趋势，目前临床上对IBD没有有效的治疗方法。肠道免疫系统可以通过多种细胞和分子机制维持肠道免疫稳态，其紊乱可能导致多种炎症、免疫性疾病甚至免疫性疾病的发生。探索肠道免疫微环境稳态的调控机制，将为IBD等肠道免疫疾病的防治提供新的分子标志物。OTUD1作为一种重要的去泛素化酶，可以调节性疾病、病毒和真菌感染以及肠癌，但其在肠道炎症性疾病中的作用和调节机制仍不清楚。

近日，中国科学院微生物研究所刘翠华团队和中国军事科学院军事医学研究所张凌强团队发现，泛素化酶OTUD1可以与RIPK1结合，并通过K63多泛素化修饰通过去除其627位的赖氨酸，阻碍RIPK1募集下游信号分子NEMO和激活NF-B信号通路，从而抑制促炎细胞因子(包括TNF-、IL-6和IL-1等)。)在肠道免疫细胞中。发现葡聚糖硫酸钠(DSS)处理可诱导小鼠结肠OTUD1的表达。建立Otud1基因敲除小鼠DSS结肠炎模型发现，Otud1基因敲除促进小鼠肠道组织中促炎性细胞因子的产生和肠炎的发生。同时，小鼠骨髓移植实验也证明髓系细胞表达的OTUD1对肠炎的抑制至关重要。对其机制的进一步探索表明，脂多糖可以诱导OTUD1启动子区的低甲基化，从而促进OTUD1的高表达。然后，OTUD1与RIPK1相互作用，去除了rip k1 627位赖氨酸的K63多泛素链，从而抑制其募集到NEMO并激活NF-B信号通路。研究还发现，与健康人相比，UC患者肠黏膜中OTUD1的表达较低，与UC相关的OTUD1 G403V突变体失去了抑制RIPK1介导的NF-B信号激活和肠炎的能力。

该研究揭示了去泛素化酶OTUD1通过去除RIPK1的K63多泛素链，抑制肠道免疫细胞内NF-B通路介导的促炎细胞因子产生，从而抑制肠炎发生的分子机制，表明靶向OTUD1-RIPK1信号轴的免疫干预可能是治疗IBD病的有效途径，该研究为肠道炎症性疾病的防治提供了潜在的新干预靶点。

相关结果发表在《细胞分子免疫学》上。该研究得到了国家生物安全专项、国家自然科学基金、中国科学院战略试点科技专项、国家科学重点实验室等的支持。(100yiyao.com)

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