分子癌:颅咽管瘤中CTNNB1新突变的全基因组序列分析

来源：原创网站2021-12-28 15:41

咽管瘤是一种罕见的组织学良性肿瘤，但由于与中枢神经系统的重要结构密切相关，临床上极具挑战性。慢性胰腺炎可分为两种亚型：成釉细胞性慢性胰腺炎(ACP)和乳头慢性胰腺炎(PCP)。

咽管瘤是一种罕见的组织学良性疾病，但由于与中枢神经系统的重要结构密切相关，临床上极具挑战性。慢性胰腺炎可分为两种亚型：成釉细胞性慢性胰腺炎(ACP)和乳头慢性胰腺炎(PCP)。尽管在以前的研究中发现了这两种肿瘤的一些遗传异常，但这些遗传变化的完整谱仍然不清楚。

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慢性胰腺炎在组织学上是良性的，但在临床上具有挑战性，包括急性胰腺炎和五氯苯酚亚型。最近，这两种cps亚型的分子特征通过靶测序或全外显子测序得以揭示。然而，这些测序技术可能会错过对一些重要基因组区域的关键见解，并且CPS基因变化的完整光谱仍然难以捉摸。

由于作者利用WGS分析了整个染色体序列，包括内含子和基因间隔区，作者发现了更多的CP变化，并对CP的分子特征提供了更深入的见解。例如，作者在队列中发现了相对频繁的AHNAK突变(5/26)。AHNAK在转化生长因子/smad信号转导等多种信号通路中发挥重要作用[40]，因此据报道其表达失衡可促进其发生。

此外，ahnak突变被认为是与不同癌症患者生存不良相关的预后因素。在这里，作者发现CPS中的AHNAK基因有5个突变，其中1个是错义突变，4个是沉默突变，这表明它们在CPS中具有重要意义。研究结果提供了一些需要解决的问题：这种错义突变是否改变了AHNAK在CPS中的功能？这些突变可以作为CPS的预后标志吗？

为了了解突变对其功能的潜在影响，作者使用工具预测有害突变，然后分析它们在基因中的位置。有趣的是，作者发现38个预测的有害错义突变位于蛋白质的重要区域，这表明这种突变可能会影响它们的蛋白质功能。TEC激酶是T细胞信号转导的重要组成部分，通过调节成纤维细胞生长因子-2的分泌来调节人多能性的早期细胞命运。

ABR是神经元发育的重要调节因子。推测TEC和ABR的突变可能影响其与磷脂酰肌醇的结合和下游信号级联反应。因此，作者的结果为实验验证它们在CP发育中的作用提供了大量有害的错义突变，并可能阐明这些基因在CP发育过程中的分子机制。本研究对CTNNB1基因外显子3的新突变进行了研究。

据报道，在几种癌症中，CTNNB1的体细胞突变可以稳定迁移到细胞核并激活Wnt信号通路的-连环蛋白。在这些突变中，最常见的是CTNNB1基因外显子3的点突变，它发生在-连环蛋白N端区域的丝氨酸(S)/苏氨酸(t)残基(S33、S37、T41和S45)上，这对于泛素化和随后的蛋白酶体降解至关重要。

在这项研究中，作者在ACP的CTNNNB1基因(CTNNNB1-MUT)的外显子3中发现了一个新的突变，包括39个核苷酸缺失和一个错义取代(C G)，导致了13个氨基酸残基的框内缺失和p.A43G的改变值得注意的是，这个突变的-连环蛋白缺少经典的磷酸化残基S45。在HEK293T、HCT116和ACP原代细胞中，CTNNB1-Mut蛋白水平高于野生型。

颅咽管瘤体细胞变化的研究进展

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首次揭示了ACP和PCP的全基因组图谱，发现CP基因组体细胞突变比其他恶性肿瘤少。此外，作者还确认了CTNNB1(占非加太的68.75%)和BRAF。

V600E突变(五氯苯酚的70.00%)在ACP和五氯苯酚中分别是互斥的。

有趣的是，在CTNNB1基因中发现了一个新的突变，导致了倒位和框内缺失。该突变通过抑制泛素化增加-连环蛋白的稳定性，从而激活Wnt/-连环蛋白信号通路。(100yiyao.com)

参考

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