能治疗白血病的“气”？中美科学家合作发现白血病耐药新疗法

来源：生物勘探2021-12-29 08:24

治疗/耐药性是癌症临床治疗中的一个非常棘手的问题。耐药机制通常涉及许多与肿瘤生存相关的信号通路，如细胞代谢、增殖和氧化还原状态，这极大地限制了包括化疗和靶向治疗在内的手段。一些原本敏感的肿瘤在靶向治疗一段时间后，可能会因新的突变而产生耐药性。因此，人们试图找出不同癌症靶点的共同“弱点”，并针对这一“弱点”开发出单一的治疗方法

治疗/耐药性是癌症临床治疗中的一个非常棘手的问题。耐药机制通常涉及许多与肿瘤生存相关的信号通路，如细胞代谢、增殖和氧化还原状态，这极大地限制了包括化疗和靶向治疗在内的手段。一些原本敏感的肿瘤在靶向治疗一段时间后，可能会因新的突变而产生耐药性。因此，人们试图找出不同癌症靶点的共同“弱点”，并针对这一“弱点”制定单一的治疗方法，从而克服治疗的阻力。

近年来发现肿瘤细胞中活性氧异常升高，与糖酵解、氧化还原和增殖信号转导密切相关，表明活性氧可能是常见的“弱点”。此前，研究人员已经能够通过使用气体放电技术——低温大气等离子体(CAP)产生外源性ROS。CAP已被批准为导管引导手术刀，用于常规和神经外科手术，并已在头颈癌中显示出疗效。

2021年，来自Xi交通大学、欧洲明道大学和犹他大学的研究团队发现，在耐药慢性粒细胞白血病(CML)小鼠模型中，他们开发的CAP治疗方案可以有效阻断氧化还原失衡、糖酵解和细胞增殖三种癌症生存相关通路，因此被命名为三叉戟CAP (Tri-CAP)。Tri-CAP还能引起CML和原始CD34造血及祖细胞的高效凋亡，但对非恶性对照细胞影响不大。它在动物实验中的良好表现也为克服白血病耐药问题带来了曙光。研究结果发表在最新的《PNAS》杂志上。

现有ROS治疗面临的主要问题是ROS的有效浓度无法确定：如果ROS水平过低无法诱导，过高则会激活促进癌症发生的HIF-通路。这个团队很好地克服了这个问题。他们采用等离子体射流(1.9 L/min)在氧气含量为3%的氩气中产生ROS，电极与细胞培养基的距离为30 mm，这种CAP方案在无细胞培养基中可以产生极低水平的ROS，远低于激活HIF-通路所需的ROS水平，培养基的其他指标如温度、pH值几乎不受影响。在正常细胞、伊马替尼耐药的CML细胞(BCR-ABLT315I细胞)和伊马替尼敏感的CML细胞(BCR-ABLp210细胞)中，Tri-CAP可使耐药细胞产生异常低水平的细胞外ROS和短暂增加的细胞内ROS，从而选择性杀伤耐药细胞系。

研究人员进一步发现，三-CAP刺激的低水平ROS打破了细胞内的氧化还原平衡。在BCR-ABL1细胞系中，Tri-CAP通过两种途径破坏氧化还原平衡：细胞内ROS产生过多和抗氧化防御减弱。相反，对照组的正常细胞经过三次相同的处理后，能迅速恢复氧化还原平衡。

研究还发现，Tri-CAP还能抑制代谢过程中的几个关键靶点，减少乳酸的产生。在耐药的BCR-ABLT315I细胞中，有氧糖酵解中的PKM2、HK1、HK2和PDK1等几个关键分子的蛋白表达水平在Tri-CAP处理后0- 48小时内逐渐下降，HK1几乎完全缺失。

乳酸是有氧糖酵解的产物，是肿瘤主要增殖途径PI3K/AKT/mTOR的激活剂之一。该团队进一步测试了该疗法对该途径的影响，发现该途径激活的分子标志物如磷酸化mTOR和磷酸化AKT在耐药CML细胞系中表达水平显著降低，而在敏感CML细胞系和对照细胞中表达水平升高，促使耐药HIF-的表达水平呈现相似的模式。

总之，这些结果表明，Tri-CAP可以优先阻断耐药CML中肿瘤生存的三种关键途径，即氧化还原稳态、糖酵解和增殖(AKT/mTOR/HIF-1)，并首次揭示了一种以前没有报道过的治疗方法。(100yiyao.com)

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