研究团队拓展了以核仁为治疗靶点的老药rDNA转录抑制剂CX5461的新用途

来源：中山大学药学院(深圳)2022-01-02 20:55

核仁是细胞核中重要的亚细胞结构。其主要功能是转录核糖核酸(核糖体核糖核酸(rRNA))和组装核糖体亚单位。然而，最近的研究发现，核仁也参与了许多重要的生物过程，如细胞周期调节、细胞衰老、细胞应激和遗传性疾病。然而，核仁能否作为药物靶点仍有争议。目前，还没有针对核仁的治疗药物被批准上市。中山大学药学院邓文彬教授，

核仁是细胞核中重要的亚细胞结构。其主要功能是转录核糖核酸(核糖体核糖核酸(rRNA))和组装核糖体亚单位。然而，最近的研究发现，核仁也参与了许多重要的生物过程，如细胞周期调节、细胞衰老、细胞应激和性疾病。然而，核仁能否作为药物靶点仍有争议。目前，还没有针对核仁的治疗药物被批准上市。

中山大学(深圳)药学院邓文彬教授、陈红波副教授、方成副教授共同撰文在EMBO分子医学(JCR 1区，12.1)发表了题为《nf45/nf90介导的rdna转录提供者免疫抑制剂开发的新靶点》的文章(DOI: 10.15252/emmm.202012834)。这项研究发现，一种位于核仁的蛋白质复合物NF45/NF90可以通过调节核糖体DNA (rDNA)的转录来影响T细胞的增殖和活化。经典的T细胞激活信号通路是“钙调神经磷酸酶-NFAT”信号通路。在激活信号的刺激下，钙调神经磷酸酶(CaN)被激活，使NFAT去磷酸化，NFAT从细胞质转移到细胞核，并与IL-2启动子区的ARRE2序列元件结合，激活IL-2等细胞因子的转录，进而激活T细胞。自器官移植发展以来，移植器官的保存、手术和术后治疗日趋成熟，受者存活率提高。然而，移植排斥仍然是威胁受者长期生存的重要因素。目前家庭常用的环孢素A和FK506通过抑制“钙调神经磷酸酶-NFAT”T细胞激活信号通路发挥作用。在这项研究中，研究人员发现，当T细胞被激活时，NFAT不仅调节核质中IL-2等细胞因子的表达，而且一些NFAT进入核仁与NF45/NF90复合物相互作用，并结合T细胞rDNA基因启动子上的ARRE2样序列，协同促进rDNA转录进而激活T细胞(图1)。此外，发现在小鼠心脏和皮肤移植的排斥模型中，以及在临床肾移植T细胞介导的排斥(TCMR)患者的样本中，rDNA转录产物(前rRNA)的水平增加。因此，研究人员将一种rDNA特异性转录抑制剂CX5461应用于小鼠皮肤和心脏移植模型，令人惊讶地发现CX5461能更有效地延长移植物的存活时间，且毒副作用低于临床常用的FK506。CX5461是生物制药公司Senhwa Biosciences于2020年批准的一类新药，用于治疗Ib期BRCA2或PALB2突变的实体瘤患者。综上所述，本研究揭示了T细胞激活的新分子机制，发现核仁可以作为免疫抑制剂开发的新靶点，成功将一种老抗癌药物CX5461的适应症扩展到免疫抑制剂领域。

近期，团队进一步聚焦核仁，加入清华大学黄来强教授团队《药物学报B篇》(JCR 1区，11.4)题为《phf6通过招募方法将SUV 39h1转移至核区发挥抑癌基因功能，为phf6-突变型白血病提供新的治疗靶点》的文章(https://doi . org/10 . 1016/j . apsb . 2021 . 10 . 025)。提出了PHF6突变体的个性化治疗方案。植物同源结构域指蛋白6 (PHF6)的发现源于对博尔赫斯-福斯曼-莱曼综合征(BFLS)的研究。BFLS病是一种由X染色体连锁的家族性疾病。其典型症状为中度或重度精神发育迟滞和肢体畸形。随后，许多研究报道PHF6的突变与T细胞急性淋巴细胞白血病(T-ALL)和急性髓系白血病(AML)的发生发展密切相关。既往研究表明，PHF6是一种细胞核仁定位蛋白，因此揭示PHF6在核仁中的功能及其具体的分子机制，将促进我们对白血病的认识，为PHF6相关白血病的防治提供新的思路和方法。

在这项工作中，研究人员发现PHF6具有两个非典型的PHD结构域，可以介导其与核仁染色质组蛋白上的H3K9me3和H3K27me1结合，并招募组蛋白甲基转移酶SUV39H1进入核仁，维持核仁rDNA基因位点的染色质状态，从而抑制rDNA基因的转录和核糖体组装。敲除PHF6导致SUV39H1对rDNA基因位点的募集减少，核仁区组蛋白H3K9me3水平降低，促进rDNA转录。研究人员还考察了PHF6的各种临床突变体的功能，发现这些突变体的核仁定位能力或识别并结合核仁区H3K9me3的能力减弱，从而使其募集SUV39H1的能力降低，导致rDNA转录活性增加，导致白血病细胞体外增殖和小鼠白血病异种移植物体内生长(图2)。更重要的是，在PHF6突变的临床AML患者样本中，rRNA前体分子的表达水平显著升高，进一步证明了体外研究的结果。大剂量阿糖胞苷是急性髓系白血病最常用的治疗方法，但由于急性髓系白血病细胞的耐药性和大剂量给药引起的患者不耐受，常常导致治疗失败。本研究发现CX5461能显著降低PHF6缺乏的U937 AML细胞对阿糖胞苷的耐药性。总之，本研究揭示了PHF6招募甲基转移酶SUV39H1进入白血病核仁区，从而抑制rDNA转录的分子机制，并通过这一机制为PHF6突变型白血病提供了一种有希望的个性化、精准化治疗方案。(100yiyao.com)

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