PNAS:程强等人破解了器官选择性mRNA递送系统的机制 大大拓展了mRNA和CRISPR技术的应用范围

来源：生物世界2022-01-04 12:44

近年来，mRNA作为一种新的制药技术，在短时间内在传染病和肿瘤治疗领域取得了突破性进展。然而，如何安全高效地将mRNA药物递送到特定的靶细胞并保护其不被降解是目前mRNA治疗的主要障碍之一。理想的递送载体必须是安全、稳定和器官特异性的。脂质纳米粒(LNP)是临床上最先进的mRNA递送载体。目前，所有正在开发或批准用于临床的新冠肺炎

近年来，mRNA作为一种新的制药技术，在短时间内在传染病和治疗领域取得了突破性进展。然而，如何安全高效地将mRNA药物递送到特定的靶细胞并保护其不被降解是目前mRNA治疗的主要障碍之一。

理想的分娩必须是安全、稳定和器官特异性的。脂质颗粒(LNP)是目前临床上最先进的mRNA递送方式。目前，所有正在开发或批准用于临床的新冠肺炎基因疫苗均由LNP提供。LNP为mRNA递送提供了许多好处，包括简单的制备、模块化、生物相容性和大的mRNA有效载荷。

然而，临床研究表明，LNP在肝脏中积累，因此目前大多数LNP输送系统是以肝脏为目标的，并且肝脏以外的器官(例如肺和肾)的有效输送亟待解决。

美国德克萨斯大学西南医学中心Daniel Siegwart教授和程强博士(现为北京大学未来技术研究所研究员)作为合作通讯作者，在《美国科学院院刊》 (PNAS)发表了题为“关于选择性有机靶向纳米粒子递送组织特异性mrna的机制”的研究论文。

该团队开发了一种靶向脂质颗粒的选择性器官，并将其命名为SORT(选择性器官靶向)。通过添加新的脂质SORT脂质，可以实现对肝、肺、脾等器官的特异性靶向。

该研究进一步分析了这种选择性器官靶向脂质颗粒的组织特异性递送的具体机制。这将大大拓展mRNA疫苗和药物的应用范围，以及CRISPR基因编辑疗法。

脂质纳米粒(LNP)通常包括四种成分，可电离脂质、胆固醇、辅助磷脂和聚乙二醇化脂质。这些成分和mRNA在酸性缓冲液中形成纳米颗粒，包裹和保护脆弱的mRNA。此外，它们在内体的酸性环境中带正电荷，促进它们与内体膜融合并释放到细胞质中。

在PNAS论文发表之前，Daniel Siegwart教授的团队发现，在脂质纳米粒中加入第五种成分——SORT脂质，可以改变LNP体内的器官靶向特性，实现mRNA向肝脏以外器官的传递。更重要的是，这种SORT-LNPs可以扩展到多种肝外器官和组织，实现mRNA向肺、肾、上皮细胞和免疫细胞的传递。

该研究结果于2020年4月发表在《自然纳米技术》杂志上，程强(现为北京大学未来技术研究所研究员)和韦陀(现为中国科学院动物研究所研究员)是该论文的共同第一作者。

该论文发表以来引起了医学界的广泛关注，但SORT-LNPs的作用机制仍不清楚。因此，在这篇PNAS论文中，为了理解SORT-LNPs如何突破肝脏蓄积的传递屏障，研究团队研究了定义其器官靶向特征的机制因素。

首先，研究团队根据确定肝脏靶向LNPs效应的三个既定原则：器官水平生物分布、酸解离常数(pKa)和血清蛋白吸附，确定并研究了能够解释sort-LNPs器官靶向特性的机制因素。

研究小组发现，这三个因素在不同的器官靶向SORT-LNP中是不同的，并且与其组织靶向特性有关。如肝靶向LNP的酸解离常数(pKa)接近6.4，载脂蛋白E(ApoE)在LNP表面的吸附。

用于组织特异性mRNA递送的SORT纳米粒子具有独特的生物分布和电离行为。

此外，研究团队还提供了血清蛋白在组织靶向中作用的三步机制的证据：首先，PEG脂质在LNP表面的解吸暴露了LNP潜在的SORT分子。接下来，不同的血清蛋白识别暴露的SORT分子并吸附在LNP表面。最后，表面吸附蛋白与靶器官中细胞表达的同源受体相互作用，促进mRNA向这些组织的功能传递。

这些发现在SORT纳米粒子的分子组成和其独特而精确的器官靶向特性之间建立了关键联系，并表明SORT分子的选择决定了哪些蛋白质可以吸附在LNP表面，从而影响SORT-LNPs的递送终点。

总之，本研究解释了SORT-LNPs实现器官特异性递送的具体机制，将促进SORT-LNPs在肺、肝、脾等组织器官中治疗应用的优化，为将SORT平台扩展到其他纳米粒子类型、生理组织和细胞类型奠定基础。(100yiyao.com)

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