周虎/贾凡/高强/高大明团队绘制肝内胆管癌多组学分子特征全景图

来源：中国生物技术网2022-01-07 12:49

肝内胆管癌是第二常见的原发性肝脏恶性肿瘤，手术切除率低，缺乏有效的靶向/免疫治疗。肝内胆管癌具有高度异质性的基因组突变和肿瘤微环境，可能介导其高侵袭性和不良预后。因此，迫切需要用“鸟瞰图”研究iCCA，绘制其准确的分子图谱，从而系统了解肝内胆管癌的区别。

肝内胆管癌是第二常见的原发性肝脏恶性肿瘤，手术切除率低，缺乏有效的靶向/免疫治疗。肝内胆管癌具有高度异质性的基因组突变和微环境，可能介导其高侵袭性和不良预后。因此，迫切需要鸟瞰研究iCCA，绘制其准确的分子图谱，为系统了解肝内胆管癌的异质性，实现个体化治疗提供理论依据。

近日，《癌细胞》杂志在线发表了中国科学院上海药物研究所周虎研究员、复旦大学附属中山医院贾凡院士、高强教授与中国科学院分子细胞科学卓越创新中心高大明研究员合作的最新成果《肝内胆管细胞癌临床相关亚组的蛋白质组学鉴定》。本研究对262例iCCA患者的组织进行了蛋白质分析。通过整合基因组、转录组和磷酸化蛋白组等多维数据，为肝内胆管癌的发生发展机制、分子分型、预后监测和个性化治疗策略提供了新思路。

首先，研究人员分析了肝内胆管癌TP53、KRAS、FGFR2、IDH1/2、BAP1等主要驱动突变对蛋白组和磷酸化蛋白组的影响。发现黄曲霉毒素突变指纹在中国人群样本中特异性存在，与高突变负荷和高NK细胞浸润显著相关。FGFR2的融合突变可能通过激活Rho GTPase通路促进iCCA的发育，其部分融合蛋白衍生肽具有较强的免疫原性，是潜在的免疫抗原靶点。随后，联合团队进一步分析了染色质拷贝数变异对肝内胆管癌mRNA和蛋白的顺反调节作用。根据蛋白组的数据，研究人员将iCCA患者分为四个亚型：炎症(S1)、间质性(S2)、代谢(S3)和分化(S4)。这四种亚型的临床特征、突变谱、通路富集和免疫特征分布不同，预后也有显著差异。通过降维分析，团队发现了一种可以特异性区分四种亚型的标志物，验证了其应用于临床样本分型的可能性。最终，研究人员确定HKDC1和SLC16A3与iCCA的预后有关。

本研究在国际癌症蛋白质基因组联盟(ICPC)和国际临床肿瘤蛋白质基因组分析联盟(CPTAC)的高质量标准框架下，对大量肝内胆管细胞癌队列进行蛋白质分析。本研究一方面全面揭示了肝内胆管癌基因突变和染色质变异对蛋白组和磷酸化蛋白组的影响，从蛋白组水平提出了4个分子分型总和，为探索异质性和实现个体化治疗提供了线索；另一方面，本研究产生的高质量将继续为肝内胆管癌的基础和临床研究提供支持。

复旦大学附属中山医院董良庆博士、上海药物研究所陆博士、中国科学院分子细胞科学卓越创新中心陈然博士、复旦大学附属中山医院林友培博士、上海药物研究所朱副研究员、火石医学张洲博士、蔡尚利博士为本文共同第一作者。贾凡院士、周虎研究员、高大明研究员、高强教授为本文共同作者。此外，该研究还得到了国家蛋白质科学中心(北京)院士、美国国家癌症研究所亨利罗德里格斯博士、美国贝勒医学院张兵教授、美国华盛顿大学遗传研究所丁丽教授、美国西奈山伊坎医学院王佩教授、加拿大渥太华大学丹尼尔菲吉教授的大力支持。本研究还依托中国科学院上海药物研究所公共技术中心的重大科研产出。(100yiyao.com)

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