科学主题:揭示朊病毒疾病中脑细胞死亡的机制 |
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来源:原创网站2022-01-09 14:42
在一项新的研究中,美国斯克里普斯研究所的研究人员指出,PrP聚集体通过破坏神经元的轴突来杀死神经元,而轴突是狭窄的神经纤维,神经元通过轴突向其他神经元发送信号。
2022年1月9日/Bion/-克雅氏病(CJD)等朊病毒疾病是与朊病毒蛋白(PrP)聚集体的形成有关的致命性痴呆综合征。这些聚集体是如何在脑细胞中形成并杀死脑细胞的,目前还没有完全弄清楚,但在一项新的研究中,美国斯克里普斯研究所的研究人员指出,PrP聚集体通过破坏神经元的轴突来杀死神经元,而轴突是狭窄的神经纤维,神经元通过轴突向其他神经元发送信号。相关研究成果近日发表在《科学进展》杂志上,论文题目为“内源性分选驱动轴向优先蛋白内源性共振体的形成”。
轴突中聚合物的积累,以及轴突肿胀和其他功能障碍的迹象,也是包括阿尔茨海默病和帕金森病在内的其他神经退行性疾病的早期特征。这些PrP聚集体是如何在轴突中形成以及如何抑制它们的发现,最终可能具有远远超出朊病毒疾病的意义。
通讯作者、斯克里普斯研究所分子医学系副教授桑德拉恩卡拉达博士说:“我们希望这些发现将有助于更好地了解朊病毒蛋白和其他神经退行性疾病,以及治疗这些疾病的新策略。
依赖于轴突快速内体的分类和运输的聚集途径驱动突变PrP内体的形成。图片来自science advances,2021,doi:10.1126/sciadv.abg3693。
在他们的研究中,这些作者密切观察到突变和致病的PrP拷贝在神经元的轴突中,而不是在神经元的细胞体中形成大的聚合物。这些聚集体形成后,有轴突功能障碍的迹象,最终导致神经元死亡。他们发现的证据表明,当这些聚集体在神经元的细胞体内或细胞体附近时,神经元的废物处理过程通常可以处理这些聚集体,但当这些聚集体在轴突中积累得很远时,它们的废物处理能力就会大大降低。
这些作者还确定了一种关键的蛋白质复合物,它负责将PrP导向轴突,并导致与较大轴突肿胀相关的PrP聚集体的形成。他们证实,通过沉默这种蛋白质复合物中的任何蛋白质,它们可以抑制PrP聚集体的形成,并保护神经元免受损伤和死亡。
脆弱轴突
克雅氏病是最常见的人类朊病毒疾病,每年发生在世界上每百万人中。大多数病例被认为是在脑中PrP以某种方式发生变化并开始聚集时自发发生的。因为这些聚集物是通过招募PrP的健康拷贝的连锁反应过程生长的,所以在罕见的情况下,如角膜移植,它们可以将克雅氏病从一个人传播给另一个人。大约15%的病例是由性引起的,这是由使PrP更有可能聚集的突变引起的。朊病毒疾病发生在其他哺乳动物中,被认为是由不同物种PrP蛋白的类似毒性聚集体引起的。
在这项新的研究中,Encalada团队通过使用含有突变PrP蛋白的小鼠脑细胞和显微镜下的运动图像技术,研究了PrP在轴突中的初始聚集。神经元的轴突相对于其主体——细胞体通常非常长,并且已经发现它特别容易受到运输必需分子和清除废物的复杂系统的破坏。
PrP在神经元中的正常功能尚不清楚,但似乎这种蛋白质通常是通过囊泡从细胞体和轴突分泌出来的,在那里它有时会作为废物被回收或降解。在他们的实验中,这些作者发现在细胞体中产生的突变PrP蛋白也主要被包裹在囊泡中,囊泡沿着称为微管的铁路移动到轴突。
这一运动涉及一个有些复杂的囊泡运输系统。这些作者观察到,该系统将大多数PrP分流到轴突,在那里含有PrP的囊泡聚集并融合。在这种情况下,突变的PrP蛋白形成了大的聚集体——Encarada称之为内糖蛋白,轴突不能清除它们。这些聚集导致轴突肿胀和其他功能障碍的迹象,包括神经元中钙信号的减少,最终神经元的死亡率比PrP正常的神经元快得多。
这些作者还发现了一种阻止内聚体形成的方法。他们鉴定了四种蛋白质:Arl8、驱动蛋白-1、Vps41和SKIP,它们负责将含PrP的囊泡导入轴突,将其携带到细胞体中,并将其与其他含PrP的囊泡融合以触发聚合物的形成。当它们沉默这些蛋白质中的任何一种时,进入轴突的含PrP的小泡减少,轴突显示很少或没有聚集的迹象。而且,神经元的功能是正常的或几乎正常的,它们像正常的脑细胞一样生活。
这些结果表明了一种有吸引力的可能性,即朊病毒疾病,以及可能由大脑中的蛋白质聚集引起的许多其他疾病,这可以通过至少暂时中断囊泡包裹且容易聚集的蛋白质从轴突中运输出来来预防或治疗。
恩卡拉达说,“我们非常渴望发现能够抑制这种聚集途径的分子,并在朊病毒疾病和其他神经退行性疾病的动物模型中研究这种抑制剂的效果。”(100yiyao.com 100医疗网)
参考文献:
Romain Chassefeyre等人。科学进展,2021,doi:10.1126/sciadv.abg3693。
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