《自然》子刊:瘤内注射结合明矾的细胞因子可以引发更强、更安全的全身抗癌免疫反应

2022年1月17日/Bion/-刺激身体免疫系统攻击肿瘤是一种很有前途的治疗癌症的方法。科学家们正在研究两种互补的策略来实现这一目标：消除对免疫系统的抑制；“踩油门”，或者输送可以激活免疫细胞的分子。

然而，当激活免疫系统时，科学家必须小心不要过度刺激它，否则它可能会导致严重和潜在的致命副作用。在一项新的研究中，麻省理工学院的研究人员现在开发了一种新方法：将一种称为白介素-12的刺激性分子直接输送到体内，从而避免了免疫刺激剂药物在全身可能产生的副作用。相关研究成果于2022年1月10日在线发表在《自然生物医学工程》杂志上，论文题目为“本质注射铝系留毒物引发潜在和安全的局部和全身癌症免疫”。

在这项对小鼠的研究中，这种新的治疗方法在与白介素-12(一种由美国美国食品药品监督管理局批准的激活免疫系统的药物)一起给药时消除了很多。

论文合著者、麻省理工学院科赫综合癌症研究所副所长Darrell Irvine教授表示，“除了特定药物IL-12，我们真的希望它能产生一些影响，这是一种可能适用于任何免疫刺激药物的策略。”这些作者已经为他们的战略申请了专利，他们已经将这项技术授权给了一家初创公司，该公司希望在2022年底开始相关工作。

踩油门加速

随着肿瘤的发展，它们分泌的分子会使附近的T细胞和其他免疫细胞失效，从而导致生长失控。被称为免疫检查点阻断抑制剂的药物可以使肿瘤分泌的这些抑制分子失效。如今，它们被用于治疗某些类型的癌症，但许多其他类型的癌症对这些药物有耐药性。

将免疫检查点抑制剂与刺激免疫系统的药物相结合，可能会使癌症免疫疗法对更多患者有效。细胞因子是人体自然产生的免疫化学物质，是人们曾经试图踩油门的一种药物。然而，近年来，这些药物显示出太多的副作用，从流感样症状到器官衰竭。

该论文的合著者、麻省理工学院化学工程和电子工程教授K. Dane Wittrup博士说，“如果你让患者沉浸在细胞因子中，他们的全身都会发生反应，你会产生如此强烈的毒副作用，以至于你无法达到你想要的水平，也无法获得你想要的效果。”

细胞因子和Fam20C的共同表达使白细胞介素的细胞内位点特异性丝氨酸磷酸化。图片来源于Nature Biomedical Engineering，2022，DOI :10.1038/S41551-021-00831-9。

为了尽量避免这些副作用，威特鲁普和欧文一直在研究如何以更有针对性的方式释放细胞因子。在2019年的一项研究中，他们发现通过将细胞因子白介素-12和白介素-2附着在胶原结合蛋白上，它们可以直接向肿瘤提供细胞因子白介素-12和白介素-2。然后这种蛋白质附着在肿瘤中发现的胶原蛋白上，这种胶原蛋白通常是丰富的。

这种策略在对小鼠的研究中效果很好，但这些作者希望找到一种方法，使细胞因子和细胞因子的结合更加紧密。在他们的新研究中，他们用氢氧化铝代替了这种胶原蛋白结合蛋白。这种化合物，也被称为明矾，经常被用作疫苗佐剂，即一种有助于提高疫苗接种免疫反应的药物。

论文第一作者、麻省理工学院研究生Yash Agarwal说：“明矾的一个主要优点是它的颗粒是微米级的，所以当你把这种颗粒注射到人体或老鼠体内时，它会在你注射的地方停留几周，有时甚至几个月。”

抵抗

为了测试这种治疗的有效性，这些作者给小鼠注射了与明矾颗粒结合的白介素-12或白介素-2，并每隔几天给它们注射一种叫做抗PD1抗体的免疫检查点阻断抑制剂。

在三种癌症的小鼠模型中，这些作者发现50%至90%的小鼠肿瘤被消除。在一个将细胞移植到小鼠体内然后转移到肺部的模型中，向乳腺癌部位注射白介素-12一次也清除了转移性肿瘤，尽管白介素-12没有注射到肺部。在没有检查点阻断抑制剂的情况下递送的明矾-IL-12颗粒也显示出一些刺激免疫系统对抗的能力。

进一步的实验表明，白介素-12刺激另一种称为干扰素的细胞因子的产生，这种细胞因子协同激活T细胞、树突状细胞和巨噬细胞。这种治疗也刺激记忆性T细胞，这些细胞可能能够对再生做出反应。

作者还发现，这些接受治疗的小鼠没有表现出系统性施用白介素-12的任何副作用。获得该技术许可的初创公司计划先单独测试IL-12-明矾颗粒。如果这种治疗被证明是安全的，他们希望测试Il-12与检查点阻断抑制剂的组合。他们说，这种将分子附着在明矾上的新方法也可以用于递送其他类型的免疫刺激药物。

欧文说，“这种涉及踩油门的药物基本上没有成功。我们希望这将为测试这类药物开辟道路。”(100yiyao.com 100医疗网)