阿尔贝托、AZ、辉瑞等巨头多维压力:锻造未来竞争力 赌注在哪里？

1月17日，辉瑞透露，正在与法国诺华公司建立合作关系，开发针对新冠肺炎的口服药物疗法，提升未来竞争力。

2022年初，跨国制药公司的“危机感”变得更加迫切：默克在1月初与脓肿进行合作，计划利用后者的人工智能驱动的药物创新平台进行药物开发。合作涉及三个目标，后者将有资格获得高达6.1亿美元的预付款和里程碑付款，以及研究基金和分级销售版税。同日，赛诺菲与Exscientia合作，通过后者端到端人工智能驱动的个性化医疗平台，共同开发肿瘤学和免疫学领域多达15个新的小分子候选药物。赛诺菲为此预付了1亿美元，还包括未来的研究、转化、临床开发和商业里程碑支付费用，总额为52亿美元。此外，礼来、诺华和AZ也有新的部署。

　　数百亿“专利悬崖”倒逼

　　JAK抑制剂等前景可期？

近年来，许多跨国制药公司正在进行创新和转型。他们对未来的“焦虑”大多来自于核心产品“专利悬崖”逐渐到来导致的业绩增长乏力。其中，缩写颇具代表性，因为秀美乐(阿达木单抗)的“专利悬崖”即将在2023年到来。根据其财务报告信息，挖掘新支点是阿贝维利润增长的重中之重。据报道，JAK抑制剂Rinvoq (Upatinib)和阿贝维的白细胞介素-23拮抗剂Skyrizi被认为是最能弥补秀美乐“专利悬崖”带来的销售缺口的新产品。

缩写最近发布预测，到2025年，上述两款产品的总销售额有望达到150亿美元，可见缩写对其寄予厚望。然而，想要得到你想要的并不容易：Rinvoq是一种每天一次的可逆JAK抑制剂，但它在去年12月收到了美国FDA的安全警告。

事实上，近两年，JAK抑制剂的安全问题接连发生：2021年12月，除了阿尔伯塔的Rinvoq，辉瑞的Xeljanz和礼来的Olumiant也不得不使用新的安全警示和限制标签。同年6月，Albivi Rinvoq治疗银屑病关节炎和强直性脊柱炎的申请被FDA第二次延期。因此，JAK抑制剂还有很长的路要走。

即便如此，JAK抑制剂仍然备受关注。最近，Rinvoq被批准用于新的适应症，辉瑞的JAK1抑制剂Cibinqo也被批准上市。对于这样的热门目标，国内外很多企业都在布局研发。然而，就像前几天摩根大通会议上业内人士表达的担忧一样，JAK抑制剂不可避免的安全问题仍然是解决问题的关键。

从专利层面来看，BMS这两年受到了很大的影响。2019年，以740亿美元收购辛集使Revlimid收入囊中，该药为其带来了2020年121.5亿美元的收入。Revlimid将在2022年迎来仿制药的竞争。为了对冲其影响，BMS已经布局了TYK2抑制剂和LAG-3免疫肿瘤药物。

安进面临更严峻的挑战。其9款明星产品的专利在2021年至2030年间到期。以自身免疫疾病治疗药物奥替兹拉为例。分析报告显示，2025 -2030年期间，仅该产品就将直接损失81%的收入，损失金额高达27亿美元。在此期间，安进的顶级产品如恩利、普罗利亚和Xgeva也需要承担被仿制药侵蚀的50%以上的市场份额。

在这些共同的压力下，医药巨头选择了新的布局方向。目前，JAK抑制剂是一个热点，包括钻石靶点NTRK、热门靶点EGFR、MET、稀有靶点KRAS，针对CD19靶点的研究方向，如CAR-T、抗体药物、ADC药物等正在全面开花。

　　多个双抗项目折戟沉沙

　　跨国药企做花式“减法”

抗核酸药物作为跨国制药公司的热门赛道，并非总是一帆风顺。2021年1月，礼来子公司LOXO宣布将与Merus合作开发三种抗CD3药物。礼来公司的目的非常明确，希望如此

然而，不久前，双抗体领域接连遭遇挫折：继默克双抗体临床失败后，礼来终止了PD-L1/TIM-3双抗体LY3321367和IL-23/CGRP双抗体项目两个双抗体产品的临床开发。这给双重耐药的未来蒙上了一层阴影。

双抗体的研发热情依然不减。1月11日，赛诺菲与ABL Bio达成合作协议，共同研发后者的synuclein (SNCA)/IGF1R双特异性抗体ABL301，用于治疗帕金森病等适应症。赛诺菲支付了7500万美元的预付款和9.85亿美元的里程碑。据专家分析，由于设计和生产的原因，单克隆抗体的药物形成速度明显慢于其他药物类型。比如在技术不成熟较早的时候，可以说双抗体的稳定生产受到轻、重链错配、纯度不足、热稳定性不足的阻碍，但作为肿瘤抗原，双靶向抗体将成为开启双抗体时代的“排头兵”，值得进一步观察。

2022年，精准突破应该是跨国药企战略收缩的又一共性。以中国市场为例。去年，辉瑞出售了投资20多亿元的杭州生物制药生产基地，建成使用不到三年。礼来在中国大陆市场以1.7亿美元出售“重磅”喜力品牌的版权。

还有阿斯利康(AZ)，其在中国市场的销量增速还算不错，但在2021年第三季度，在华业绩同比仅增长2%。第三代EGFR-TKI奥昔替尼的价格降低了70%。此外，在第五批集中采集中，AZ大品种布地奈德吸入制剂未达标。2021年12月16日，AZ中国宣布，自2022年1月1日起，一方面将县域业务、县域肿瘤业务拆分为肿瘤业务部门，非肿瘤业务独立，成为县域慢性病业务部门。另一方面，心血管与代谢科和肾脏业务科合并为心血管、肾脏和代谢科。

2021年12月31日，君实与AZ同意“分手”，君实撤回原协议约定的特雷普利单抗注射液的推广权。12月31日，原AZ中国肿瘤事业部总经理殷敏被任命为百济中国大中华区首席商务官。君生物与阿斯利康的合作于2021年2月28日达成，双方合作时间仅10个月。

总的来说，由于全球肿瘤环境的重构，跨国制药公司大规模调整战略和医药结构，新一轮未来战略布局的大竞争悄然拉开序幕。