PNAS:让抗癌叛徒“化恶为善” 这种“一心二用”的单克隆抗体太牛逼了

来源：奇点蛋糕2022-01-19 08:36

癌症仍然是目前人类面临的一大疾病，严重危害着我们的健康。随着研究者的深入探索和研究，针对不同靶点的癌症免疫治疗方案层出不穷，为癌症患者带来了曙光。肿瘤微环境(TME)中的肿瘤相关巨噬细胞(TAM)与肿瘤的发生发展密切相关，在抗肿瘤大军中往往扮演着“叛徒”的角色。TAM是异质性的，有两种类型：抗癌促炎型(M1型)和抗炎型(M2型)。

癌症仍然是目前人类面临的一大疾病，严重危害着我们的健康。随着研究者的深入探索和研究，针对不同靶点的癌症免疫治疗方案层出不穷，为癌症患者带来了曙光。

肿瘤微环境(TME)中的肿瘤相关巨噬细胞(TAM)与肿瘤的发生、发展密切相关，往往在抵抗军中扮演着“叛徒”的角色。TAM是异质性的，有两种表型：抗癌促炎型(M1型)和抗炎型(M2型)。如何让M2型“叛徒”巨噬细胞改变方式，回归抗癌大军，是癌症治疗的新战略规划。

抗体依赖性吞噬作用(ADCP)是巨噬细胞、单核细胞、树突状细胞和中性粒细胞介导的肿瘤细胞吞噬作用的重要机制。巨噬细胞信号调节蛋白(SIRP)与肿瘤细胞表面的整合素相关蛋白CD47相互作用，阻止巨噬细胞发挥ADCP效应，发出“不要吃我”的信号，有助于免疫逃逸[3]。

目前，巨噬细胞ADCP与肿瘤发展的研究尚不完善，单一抗体治疗效果不佳。因此，探索巨噬细胞信号蛋白的作用途径，研究有效的抗体来阻止CD47-SIRP的相互作用，是巨噬细胞再次发挥抗肿瘤作用的潜在途径，有望为免疫治疗提供新思路[4]。

最近，日本神户大学的研究人员在《PNAS日报》上发表了针对巨噬细胞的免疫疗法的重要研究成果[5]。

他们利用同时靶向SIRP和SIRP 1的单克隆抗体来调控巨噬细胞对肿瘤细胞的吞噬和杀伤行为，使促癌的M2型巨噬细胞转化为抗癌的M1型巨噬细胞，促进抗肿瘤免疫因子的释放，发挥抗免疫作用。

他们的研究首次揭示了抗SIRP/SIRP1单克隆抗体和靶向SIRP1策略在肿瘤免疫治疗中的重要作用。

在过去的临床前和临床研究中，在TME消耗促癌巨噬细胞或重新编程以获得抗肿瘤表型已被证明能显著改善免疫抑制并诱导肿瘤负荷的降低[6-8]。近年来，TME巨噬细胞作为免疫治疗的潜在靶点引起了广泛关注。然而，目前对巨噬细胞的作用靶点和作用途径的研究并不深入，寻找简单有效的癌症治疗方法仍是研究者不断探索的问题。

“叛徒”巨噬细胞里还隐藏着哪些信息？

本研究首先以荷瘤小鼠为研究对象，测试抗SIRP抗体MY-1对不同小鼠癌症模型的作用。结果表明，MY-1能有效抑制小鼠膀胱癌细胞MBT2和MB49以及细胞FM3A的增殖，延长小鼠存活时间。

同时，MY-1单克隆抗体治疗显著抑制SIRP高表达小鼠肾癌细胞系RENCA的生长。MY-1在SIRP表达水平较低的情况下仍能抑制小鼠癌细胞系MBT2和MB49的生长，并且MY-1几乎不影响巨噬细胞对CFSE标记的MBT2和MB49细胞的吞噬作用。

这种抗肿瘤作用与巨噬细胞密切相关，但不是由MY-1和SIRP联合促进巨噬细胞ADCP引起的。体外细胞实验结果证实，MY-1刺激巨噬细胞杀伤MBT2和MB49，不依赖于抗体Fc区与巨噬细胞表面Fc受体的相互作用。

既然MY-1的动作不是ADCP引起的，那么MY-1的动作方式是什么？

体内免疫效果评估的结果让研究人员看到了一些线索。实验结果表明，经MY-1治疗21天后，MBT2肿瘤模型小鼠肿瘤浸润巨噬细胞总数减少，M1巨噬细胞比例显著增加，表明MY-1可促进肿瘤浸润巨噬细胞向抗表型巨噬细胞转化。

此外，还检测了用MY-1治疗的小鼠膀胱癌MBT2模型中肿瘤坏死因子(TNF)的水平。结果显示，TNF阳性巨噬细胞水平显著升高，可诱发肿瘤或坏死，提示TNF在MY-1的抗治疗中起重要作用。

有趣的是，在缺乏SIRP表达的小鼠膀胱癌模型中，MY-1仍然发挥杀伤肿瘤细胞的作用，这表明MY-1的作用并不完全依赖于SIRP的作用。在巨噬细胞的抗免疫作用中，除了SIRP之外，是否还有其他“可疑”的靶点发挥重要作用？

研究人员发现，巨噬细胞中SIRP1的缺失减弱了抗SIRP抗体杀伤癌细胞的刺激作用，而特异性抗SIRP1抗体可以模拟抗SIRP作用。这一发现提示SIRP1可能参与了MY-1对巨噬细胞的调节和抵抗。

在两个小鼠的癌症模型中，这种单克隆抗体都有很好的抗肿瘤效果，但是人类模型呢？

通过进一步实验，研究人员发现，共同靶向SIRP和SIRP1的抗人SIRP/SIRP1单克隆抗体SE12C3，能够促进巨噬细胞对人膀胱癌细胞T24和HT1197的杀伤作用。

总之，研究人员发现了SIRP1在巨噬细胞“转叛徒”过程中的重要作用，证实了在小鼠膀胱癌和乳腺癌模型中用单一抗体鉴定SIRP/SIRP1是有效的。

同时，他们初步验证了抗SIRP/SIRP1单克隆抗体也适用于人膀胱癌模型。这为针对巨噬细胞的癌症免疫治疗打开了一扇窗，提供了一个新的思路。未来的研究需要进一步评估使用这种抗巨噬细胞单克隆抗体治疗人类膀胱癌和乳腺癌患者的临床潜力，以及对其他类型恶性肿瘤的治疗效果。(100yiyao.com)