《细胞·代谢》:糖尿病研究取得重大进展

来源：奇点蛋糕2022-01-19 08:39

一提到糖尿病，“胰岛素”这个词立刻在我脑海里蹦了出来。1921年，科学家弗雷德里克万津与约翰麦克劳德合作，首次成功提取胰岛素。1922年，胰岛素投入临床，改变了许多糖尿病人的命运。从那以后，“胰岛素”和“糖尿病”这两个词就密不可分了。到目前为止，胰岛素仍然是100年来在体内发现的唯一一种抑制脂肪的物质。

当我提到它的时候，“胰岛素”这个词立刻在我脑海中蹦了出来。

1921年，科学家弗雷德里克万津与约翰麦克劳德合作，首次成功提取胰岛素。

1922年，胰岛素投入临床，改变了很多人的命运。从那以后，“胰岛素”和“胰岛素”这两个词就密不可分了。

到目前为止，胰岛素仍然是100年来发现的唯一一种抑制脂肪分解和降低血糖的激素。通过激活磷酸二酯酶3B(PDE3B)，胰岛素可以抑制脂肪分解从而限制肝脏葡萄糖的产生(HGP)，进而降低血糖水平。

然而，人体内的一个bug——胰岛素抵抗让医生和科学家感到头痛。对于胰岛素抵抗的人群，如2型患者，胰岛素不能有效抑制脂解。一旦脂肪分解失控，就会导致游离脂肪酸(FFAs)在肝脏、肌肉、胰岛等代谢组织中异常堆积，从而引起或加重高血糖的症状[2]。

2022年初，也就是前几天，《细胞代谢》发表的一篇文章，打破了胰岛素在糖尿病治疗领域“孤军奋战、一败涂地”的局面。

索尔克研究所的罗纳德m埃文斯和他的同事发现了另一种激素——成纤维细胞生长因子1(FGF1)，它可以快速降低脂肪组织中的血糖。像胰岛素一样，FGF1通过抑制脂肪分解来降低血糖水平。然而，关键是FGF1通过激活磷酸二酯酶4(PDE4)调节脂解，这是一种独立于胰岛素的新机制[3]。

这意味着FGF 1/PDE 4通路可能为糖尿病患者和胰岛素抵抗人群提供一种新的治疗策略。

事实上，早在2014年，发表在《自然》杂志上的一篇论文就提出，FGF1可以作为一种有效的胰岛素增敏剂，缓解胰岛素抵抗的症状。罗纳德m埃文斯(Ronald M. Evans)等人通过向外周血注射FGF1，在短时间内成功地使糖尿病小鼠的血糖水平正常化，并且没有低血糖的风险[4]。

后来，Michael Schwartz等人将FGF1注射到糖尿病小鼠的心室中，小鼠的病情得到长期缓解，研究结果于2016年发表在《自然医学》杂志上[5]。

因此，FGF1可能已经成为对抗糖尿病的新武器[6]。

那么科学家不满意的是什么呢？尽管已知FGF1通过依赖于FGF受体1(FGFR1)的方式有效降低血糖，但关于其具体机制仍有许多未解决的问题。

在这个挖掘FGF1降血糖机制的过程中，埃文斯和他的同事们居然挖出了宝藏！

首先，研究人员再次证实FGF1具有降血糖的作用，并且它依赖于FGFR1在脂肪组织中的表达[4]。

他们建立了成熟脂肪细胞中FGFR1特异性缺失的小鼠模型(Adr10ko)，并将FGF1分别注射到Adr10ko小鼠和野生型小鼠中。结果表明，野生型小鼠血糖水平下降，而adR1KO小鼠血糖水平没有改善。

随后，一系列研究结果表明，FGF1的降血糖常规与胰岛素相同。——首先抑制脂肪分解，从而降低血清中游离脂肪酸的浓度以限制HGP的产生，最后具有降低血糖水平的作用。

那么问题来了。虽然两种激素的降糖作用可以说是CTRL C CTRL V，但在分子水平上，FGF1真的和胰岛素有相同的机制吗？

如开头所述，胰岛素作用于脂肪细胞后，通过激活PDE3B抑制脂肪分解，启动降糖信号通路。因此，研究人员用PDE3B试水，看看这两种激素在抑制脂肪分解方面是否一致。

没想到，FGF1和胰岛素的降糖机制竟然在这里分道扬镳。

在体外实验中，当PDE3B在3T3-L1脂肪细胞系中的表达受到抑制时，FGF1对脂解的抑制作用不受影响。另一方面，无论是在3T3-L1脂肪细胞系中还是在小鼠或人脂肪组织中，FGF1都抑制脂肪分解。

体内实验结果也与之一致。研究人员首先通过胃给小鼠注射PDE4抑制剂，然后在一小时后注射FGF1。对这些小鼠脂肪组织的分析表明，FGF1抑制脂肪分解的能力受到抑制。

进一步研究表明，FGF1作用于脂肪细胞中的FGFR1，通过PI3K途径激活PDE4，而激活的PDE4通过cAMP/PKA途径抑制脂肪分解。在PDE4的几种亚型中，PDE4D3是抑制脂解作用最有效的亚型。

也就是说，FGF1和胰岛素分别经历了——FGF1/PDE4和胰岛素/PDE3B两条完全不同的途径，但它们的终点都是抑制脂肪分解和降低血糖。

这让埃文斯和他的同事们眼前一亮。

FGF1一直被认为是一种胰岛素增敏剂[4]，可以增强人体内的胰岛素敏感性，促进胰岛素的充分利用。但FGF1/PDE4通路的出现，意味着FGF1与胰岛素在降糖通路中不是“串联”而是“并联”。

为了证实这一结论，研究人员发现肥胖小鼠具有胰岛素抵抗(C57/B6，通过高脂肪饮食获得)。

既往研究表明，FGF1可作为胰岛素增敏剂，有效降低胰岛素抵抗肥胖小鼠的血糖[6]。但这一次，这些小鼠经胃给予PDE4抑制剂后，发现小鼠血糖、血清游离脂肪酸和胰岛素水平均出现短暂而明显的升高。即使体外注射FGF1也无能为力，FGF1失去了降血糖的能力。